协同组合物制造技术

一种组合物，它包含选自齐多夫定，（１Ｓ，４Ｒ）－顺式－４－［２－氨基－６－（环丙基氨基）－９Ｈ－嘌呤－９－基］－２－环戊烯－１－甲醇和（２Ｒ，顺式）－４－氨基－（２－羟甲基－１，３－氧硫杂环戊烷－５－基）－（１Ｈ）－嘧啶－２－酮中的两种化合物，条件是该两种化合物不是齐多夫定和（２Ｒ，顺式）－４－氨基－（２－羟甲基－１，３－氧硫杂环戊烷－５－基）－（１Ｈ）－嘧啶－２－酮。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及(1S，4R)-顺式-4-〔2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基〕-2-环戊烯-1-甲醇(1592U89)3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(齐多夫定)和(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮(3TC)(或(2R，顺式-4-氨基-5-氟-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮(FTC))的治疗组合物，它们具有抗-HIV活性。本专利技术也涉及含所述组合物的药物组合物及其在治疗HIV感染包括具有抗核苷和/或非核苷抑制剂作用的HIV变异种感染中的应用。目前，已公认齐多夫定是重要的和有用的化学治疗剂，可用于治疗和/或预防HIV感染，包括相关的临床疾病如AIDS，与AIDS相关的综合症(ARC)，AIDS痴呆综合症(ADC)，并且也可用于治疗无症状HIV感染或抗HIV抗体阳性的患者，用齐多夫定治疗可延长HIV感染无症状患者的疾病潜伏期并推迟有症状患者的死亡。在临床上广泛应用齐多夫定治疗上述感染和疾病后发现，经过长期治疗，在某些病例中，病毒可产生某种程度的抗齐多夫定作用并因此丧失对药物的敏感性。治疗剂1592U89(欧洲说明书EPO434450)是有希望的抗HIV化学治疗剂(1995年4月，抗病毒研究国际会议)，它显示出有效的抗HIV活性，低细胞毒性和良好的脑通透性，在治疗AIDS和与中枢神经系统疾病如ADC有关的HIV中是重要的。已发现，含氧硫杂环戊烷基(而不是糖基)的核苷类似物。例如，在欧洲专利说明书No 382526中所描述的核苷，特别是4-氨基-1-(2-羟基甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮(BCH-189)具有抗HIV活性。BCH-189是外消旋混合物并且尽管对映体的抗HIV作用是同样有效的，但(-)-对映体的细胞毒性比(+)一对映体低得多。(-)-对映体的化学名称为(2R，顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮，即现在已知的3TC或拉米夫定(lamivudine)。在国际说明书号WO92/14743中描述了其它氧硫杂环戊烷核苷类似物，(2R，顺式)-4-氨基-5-氟-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮通常称作FTC或524W91。到目前为止，治疗HIV感染在很大程度上依赖于用核苷逆转录酶抑制剂如齐多夫定，didanosine(ddl) zalcitabine(ddC)和stavudine(D4T)进行单一治疗。然而，由于HIV耐受变异体的出现或由于毒性作用，实际上，这些药物变得几乎无效了。因此需要新的治疗方法。齐多夫定与ddC或ddl的组合物已显示出对HIV感染患者很有价值的结果(New Eng.J.Med.1992，329(9)581-587，和ProgramAbstract 1993 9R International Conference on AIDS，摘要US-B25-1)。也已经研究和广泛报道了齐多夫定与3TC的组合物。然而注意到这些结果是出人意料的，因为作用部位相同的药物常常是相互拮抗的或相互叠加的(Rev Infeet Dis 1982，4，255-260)。意外地发现，通过将1592U89，齐多夫定和3TC组合，可以获得协同抗HIV作用。该结果是出人意料的，因为这三个药物对相同的分子，即HIV逆转录酶发挥作用。本专利技术的目的是利用该药物组合物来提供协同抗病毒作用，更彻底地抑制病毒，长期抑制病毒，限制耐药HIV变异体出现和设法更好地处理与药物相关的毒性。可使用FIC来代替3TC。因此，一方面，本专利技术提供一种组合物，该组合物包含1592U89或其具有药理作用的官能团衍生物，齐多夫定或其具有药理作用的官能团衍生物和3TC(或者用FTC代替3TC)或其具有药理作用的官能团衍生物。已知，齐多夫定可以以酮或烯醇互变异构形式存在并且使用互变异构形式中的任意一种都在本专利技术范围内。通常，所提供的3TC和1592U89基本上不含相应的对映体，也就是说，相应对映体的含量不超过大约5％w/w，优选不超过大约2％w/w，特别优选少于1％w/w。本文所使用的术语“具有药理作用的官能团衍生物”包括1592U89，齐多夫定或3TC的任何药理上适宜的盐，醚，酯的盐；或上述任一形式化合物的溶剂化物及其具有药理作用的官能团的衍生物；或当给予受体时，能够提供(直接或间接)该种化合物或具有抗病毒活性的代谢物或其基团的任何其它化合物。本专利技术优选的酯独立地选自(1)羧酸酯，其中，酯基中羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如，甲基，正丙基，叔丁基，或正丁基)，环烷基、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)，芳基(例如由卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基取代或未取代的苯基)，或氨基；(2)磺酸酯，如烷基或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰或L-异亮氨酰)；和(4)磷酸酯。除另外说明，这些酯中存在的任何烷基部分都包含1-18个碳原子，优选1-6个碳原子，更优选1-4个碳原子。在这些酯中存在的任何环烷基部分包含3-6个碳原子。在这些酯中存在的任何芳基部分有利的是含苯基。所提到的任一上述化合物也包括所提到的其药理上适宜的盐。特别优选的酯为齐多夫定，3TC(可以被阻断或不阻断)或FTC的一，二和三磷酸酯，或当给予受试者时，能够提供(直接或间接)所述一，二或三磷酸酯的任何其它化合物。优选的1592U89衍生物为(-)carbovir的三磷酸酯。1592U89，齐多夫定或3TC及其药理上适宜的衍生物所形成的药理上适宜的盐的实例包括由适宜的碱，如碱金属(例如钠)，碱土金属(例如镁)，铵和NX+4(其中X为C1-4烷基)产生的盐。氢原子或氨基形成的药理上适宜的盐包括有机羧酸如乙酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，羟乙磺酸，乳糖酸和琥珀酸的盐，有机磺酸如甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸和对甲苯磺酸的盐，和无机酸如盐酸，硫酸，磷酸和氨基磺酸的盐。羟基化合物形成的药理上适宜的盐包括所述化合物的阴离子与适宜的阳离子如Na+，NH4+和NX4+(其中X为C1-4烷基)形成的复合物。就治疗应用而言，1592U89，齐多夫定和3TC的盐是在药理上适宜的，即它们是由药理上适宜的酸或碱形成的盐。然而发现，例如，在药理上不适宜的酸或碱的盐可以在制备或纯化药理上适宜的化合物中应用。所有的盐无论它是否是由药理上适宜的酸或碱形成的，都在本专利技术范围内。1592U89的优选盐为琥珀酸盐。下文将1592U89或其具有药理作用的官能团衍生物，齐多夫定或其具有药理作用的官能团衍生物和3TC或其具有药理作用的官能团衍生物的组合物称作本专利技术组合物。本专利技术进一步提供治疗用组合物，特别是治疗和/或预防HIV感染(包括对核苷抑制剂具有耐受性的HIV变异种感染)的组合物，特别是齐多夫定，3TC，FTC，ddl，ddC或D4T或其组合物和非核苷抑制剂如Nevirapine(BI-RG-587)，Loviride(α-APA)和Delavuridine(BHAP)。而且，本专利技术组合物特别适宜于治疗AIDS及相本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：D·W·巴里，M·H·ST·克莱尔，
申请(专利权)人：惠尔康基金会集团公司，
类型：发明
国别省市：