用作广谱杀菌剂的双异噻唑酮制造技术

具有化学式Ⅰ的化合物，通过化学式为Ｘ（ＮＨＣＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＳＨ）↓［２］（Ⅱ）的双酰胺的两个巯基丙酰胺基团的同时环化而制得。本发明专利技术之化合物可用作杀菌剂。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是1991年10月24日提交的美国专利序号NO.07/782.032的部分继续申请。本专利技术涉及杀菌化合物和组合物领域。本专利技术尤其是涉及可用作微生物杀灭剂的异噻唑酮方面的改进。在授权给Rohm和Haas公司(该公司也是本专利技术的受 者)的美国专利第3，761，488号中，Lewis等人披露了3-异噻唑酮化合物，其中有一种第68号化合物为2-3-异噻唑酮，亦称为亚乙基-双-3-异噻唑酮，其结构类似于本专利中的化学式Ⅰ，只是X为 该专利说明书第5栏第58行至第6栏第2行介绍了第68号化合物的制备方法如下使乙烯基乙酸酯与3-羟基异噻唑反应以制备2-乙烯基-3-异噻唑酮，后者再进一步与添加的3-羟基异噻唑反应以生成亚乙基-双-3-异噻唑酮。上述Lewis方法不能用来制备本专利技术中的任何一种双异噻唑酮。Lewis的第68号化合物是用只适合于制备该化合物(即亚乙基-双-3-异噻唑酮)的方法制备的。1，2-亚乙基(及更高级烃基)双同系物不能用Lewis法制备，因为必不可少的乙烯基乙酸酯起始物料(即使是取代的)总是导致生成亚甲基桥双异噻唑酮。同样也授权给Rohm和Haas公司的Lewis等人的美国专利第3，544，580号披露3-异噻唑酮与己二酰氯一类的二酰基卤化物反应会给出N，N′和O，O′-双化合物、双-(3-异噻唑基)己二酸酯和己二酰一双-3-异噻唑酮的混合物。 Lewis等人其它有关的专利为美国专利第3，835，150;3，706，757和4，105，431号。本专利技术的一个目的是提供新型灭菌化合物，这类化合物对广谱的细菌和真菌有更好的杀灭功效。另一个目的是提供新型通用的制备双-3-异噻唑酮的方法。这两个目的以及由下面介绍中可以看出的其它目的均可通过本专利技术而达到。本专利技术的一个方面包括新的方法以制备具有杀菌活性及以下化学式的化合物 式中R1为氢或卤素;R2为氢或卤素;X选自下列基团(ⅰ)(C2至C20)直链亚烷基，也可以有一个或多个(C1至C4)烷基基团取代; 其中n为0至4，芳基也可以有一个或多个(C1至C4)烷基、硝基、卤素、氰基或甲氧基等基团所取代。这种方法包括化学式如下的双酰胺的两个巯基丙酰胺基团的同时成环化本专利技术的另一个方面包括具有杀菌活性，化学式如Ⅰ所示的化合物，其中的X选自以下基团(ⅰ)(C8至C20)直链亚烷基，也可以有一个或多个(C1至C4)烷基基团取代;(ⅱ)同上所述;或(ⅲ)同上所述。本专利技术还有一个方面，包括将本专利技术的化合物用于控制微生物的方法。本专利技术的化合物是具有极高的活性和效率的灭菌化合物。用本专利技术的方法所制备的具有化学式Ⅰ的化合物中有些列在表1中 具有化学式Ⅰ的双酰胺，例如可用E.R.Atkinson等人所述的方法制备(该方法发表于医药化学杂志J.Med.Chem，8，29(1965))。这种方法包括将一种二胺与甲基-3-巯基丙酸酯在甲醇中反应。反应混合物在40至50℃下保持1至4天，然后加以冷却使双酰胺沉淀出来。Atkinson描述了其中的X为亚乙基的具有化学式Ⅱ的化合物。其它具有化学式Ⅱ的化合物都是新型的，而且是本专利技术的一部分。用上述反应制得的固体用过滤办法分离出来出来并用乙醚洗涤。表2中给出具有化学式Ⅱ的代表性化合物的物理数据。 化学式Ⅱ的巯基丙酰胺成分的环化是同时发生的，得到的是化学式Ⅰ中的双异噻唑酮。环化的实现是通过使双酰胺与卤化剂按S.N.Lewis等人在美国专利第3，761，488号所述方法反应。常用的卤化剂有氯、溴、磺酰溴和磺酰氯。氯和磺酰氯是较好的卤化剂。双酰胺用3至10倍当量的卤化剂处理以生成异噻唑酮环。在此方法过程中，在异噻唑酮环的5号或4和5号位置上引入一个卤素原子。环化在1至24小时内发生，相应的温度范围很宽，为-10至100℃。较好的温度范围为0至50℃。上述反应在惰性溶剂(如甲苯、二甲苯、二氯乙烷或乙酸乙酯)中进行。乙酸乙酯是较好的溶剂。所述的化合物和组合物适合于许多工业中的各种应用，例如粘合剂、密封剂、农业/食品链、配料保存、建筑产品、化妆品和清洁用品，消毒剂、防腐剂、乳剂、分散剂、配方制备的消费品和工业品、工业加工、工业用水处理、洗涤用产品、皮革、革制品、润滑剂、液帮手、医疗器材、金属加工、臭氧控制、油漆和涂层、纸和木浆、造纸厂、石油炼制、燃料、摄影化学药剂和处理、印刷、消毒剂、肥皂、纺织品、纺织品处理、治疗手段、水净化和木材应用。这类化合物的用量取决于具体的应用。适用于某一具体应用的有效灭剂量类似于其它灭菌化合物的用量。这类化合物可与其它杀菌剂配合使用。在本文中所用的“微生物杀灭剂”一词被认为等价于“灭菌剂”。将具有化学式Ⅰ的化合物应用于控制真菌、细菌、藻类、病毒、酵母等的适宜方法，其使用数量及所用载体等都是本领域中熟知的。以下所列的实施例是用来说明本专利技术的若干实施方案，不应看作是限制性的。实施例1 N，N′-亚辛基-双-(3-巯基丙酰胺)(19号化合物)甲基-3-巯基丙酸酯(100克，0.83摩尔)一次性加入到1，8-二氨基辛烷(36.0克，0.25摩尔)的100毫升无水甲醇的溶液中(搅拌下)。将该溶液加热至40℃并保持60小时，然后冷却至0℃。生成白色固体沉淀，混合物用乙醚冲稀。过滤分出固体，在乙醚中研细洗涤若干次。所得双酰胺为白色固体，46.2克，mp128至131℃，IR(KBr)3300，1630cm-1。实施例2 1，8-双(5-氯代-4-异噻唑啉-3-酮-2-基)辛烷(7号化合物)往0℃下用磁性棒搅拌的无水乙酸乙酯(200毫升)中同时加入第19号化合物双酰胺(20.0克，0.062摩尔)和磺酰氯(25毫升，0.31摩尔)。这两种物质都是在1小时内分24份加入。混合物在加料过程以及其后的又一小时中一直保持为0℃，随后使之升至室温。搅拌3小时后，将混合物过滤。粘性的固体用三氯甲烷充分提取。三氯甲烷溶液用水洗涤三次，干燥，浓缩。留下的油状物质用硅胶柱色谱纯化，用EtoAc/CHCl3(1∶1)作为洗脱剂。所得7号化合物为白色固体，3.2克，mp91至93℃;IR(KBr)1635cm-1;NMR(CDCL3)δ6.25(s，2H);3.8(t，4H);1.65(m，4H);1.35(br，s，8H)。实施例3 1，4-双-(4，5-二氯代-4-异噻唑啉-3-酮-2-基)丁烷(4号化合物)往室温下用磁性棒搅拌的无水乙酸乙酯(200毫升)中同时加入第17号化合物双酰胺(20.0克，0.076摩尔)和磺酰氯(30.5毫升，0.38摩尔)。这两种物质都是以24等份加入的。在加料过程中升到35℃的温度，然后再进一步升高到40℃并保持3小时。冷却，对混合物进行过滤，固体用三氯甲烷充分提取。三氯甲烷提取液用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤液也同样地用水洗涤，干燥。合在一起的有机溶液进行浓缩。固体残渣悬浮在甲醇/乙醚溶液中，冷却几小时，用过滤分离出来。固体用硅胶柱色谱纯化，用EtOAc/CHCl3(1∶1)作洗脱剂。得到的4号化合物为白色固体，重5.4克，mp169至171℃;IR(KBr)1630cm-1;NMR(CDCl3)δ3.9(m，4H);1.75(m，4H)。实施例4 生物学活性进行了对细菌和真菌的效能试验。得到了最低抑制本文档来自技高网...

【技术保护点】
化学式如下的具有杀灭微生物活性的化合物：＊＊＊Ⅰ其中，Ｒ↓［１］为氢或卤素；Ｒ↓［２］为氢或卤素；Ｘ选自下列基团：（ｉ）（Ｃ↓［２］至Ｃ↓［２０］）直链亚烷基，也可以有一个或多个（Ｃ↓［１］至Ｃ↓［４］）烷基基团取代；（ｉｉ）＊＊＊其中ｎ为０至４，（ｉｉｉ）＊＊＊其中ｎ为０至４，芳基也可以有一个或多个（Ｃ↓［１］至Ｃ↓［４］）烷基、硝基、卤素、氰基或甲氧基基团取代。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RB佩蒂格拉，BC兰格，PO盖玛荷，
申请(专利权)人：罗姆和哈斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]