雷怕霉素衍生物制造技术

雷怕霉素衍生物，包括此类雷怕霉素衍生物和制药上可接受的载体或稀释剂的药物组合物，和使用此类衍生物来抑制致病真菌生长，诱发免疫抑制或治疗致癌肿瘤的方法都得到了公开。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及雷怕霉素(rapamycin)衍生物，包括此类衍生物的药物组合物以及使用此类雷怕霉素衍生物治疗致病真菌的方法、诱发免疫抑制的方法和治疗致癌肿瘤的方法。雷怕霉素是一种自然存在的大环三烯抗菌素，它可通过在含水营养介质中培养一种生物体来制得。它的结构表征如下 至少一种吸水链霉素的产生雷怕霉素的菌株被寄存在the Northern Utilization and Research Division，AgriculturalResearch Service，U.S.Department of Agriculture，Peoria，Illinois，U.S.A.，在寄存号NRRL 5491下。1975年12月30日出版的美国专利3，929，992公开了雷怕霉素和通过培养NRRL 5491制备它的方法，它的整个公开特此结合起来作为参考。本专利技术涉及如下结构式的新型雷怕霉素衍生物 其中R1是选自由＝O，(-OR6，H)和(H，H)组成的一组;R2是选自由＝O，(H，H)和(H，OH)组成的一组;R3和R6各自独立地选自由-H，-C(＝O)R7，-C(＝O)OR7，-C(＝O)NHR7，和-C(＝S)OR7组成的一组;R4是选自由＝O和(H，OR6)组成的一组;或R3和R4可被连在一起形成结构式A-C(R8)(R9)-O-B的桥，其中A是与连接在28位碳上的氧相连的价键和B是与30位碳相连的价键;R5是选自由-H和C1-C4烷基组成的一组;R7是选自由C1-C10烷基，C3-C6环烷基，芳基和杂环基组成的一组;R8和R9是各自独立地选自由H，C1-C6烷基组成的一组，或R8和R9合在一起是＝O;条件是，当R4是＝O时，R2是(H，OH);和涉及它的所有制药上可接受的盐类，水合物类或溶剂化物类。本专利技术还涉及包括有效量的结构式Ⅱ的一种或多种化合物和制药上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。本专利技术还涉及在人体内或其他动物体内需要的抑制致病真菌生长的方法，它包括对此类人或其他动物供给有效、无毒量的一种或多种结构式Ⅱ的化合物。本专利技术还涉及在人或其他动物体内需要的诱发免疫抑制的方法，它包括对此类人或其他动物供给有效、无毒量的一种或多种结构式Ⅱ的化合物。此外，本专利技术涉及治疗人体或其他动物体内致癌肿瘤的方法，包括对此类人或其他动物供给有效、无毒量的一种或多种结构式Ⅱ的化合物。以及，本专利技术涉及制备新型的结构式Ⅱ的化合物的方法，其中R4是(H，OH)和R1，R2，R3，R5，R6，R7，R8和R9如上所述，该方法包括让结构式 的化合物与三氯化铈和氰基硼氢钠的混合物相接触混合。当任何一个取代基或可变因素(例如，芳基，烷氧基，R1，R2，R3，R5，R6等)在任何一种结构式Ⅱ化合物的结构式中存在不止一次时，在每一种情况下该可变因素或取代基的定义与在每一种其他情况下它的定义是相互独立的，除非另有说明。取代基和/或可变因素的结合在本专利技术化合物的成分中是允许的，只有当此类结合得到一稳定的化合物时。在取代基如R1的定义中使用的括弧术语(例如(H，OR6))是想要反映出相关原子的两价上的取代基。本专利技术并不限于特殊的异构体，而且括弧内各部分的顺序并不表示一种特殊的构型。正如这里所使用的，除了另有注明，术语“烷基”是想要既包括支链的又包括直链的饱和和不饱和脂肪烃基。优选的烷基具有1至6个碳原子，除非另有注明。此类烷基可任选地被一个或多个独立地选自由芳基，羟基，C1-C6烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，酮基，卤素，氰基和羧基组成的一组的基团所取代。术语“烷基”还包括上述其中选自氧、氮和硫的杂原子取代烷基部分中一个或多个碳原子的基团。正如这里所使用的，术语“芳基”是想要包括环，杂环，多环和杂多环的不饱和C4-C14部分，尤其是苯基或萘基。此类芳基可任选地被1至5个独立地选自由C1-C6烷基，芳基，羟基，被保护的羟基，C1-C6烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，-S(O)n烷基，硝基，氰基，羧基和卤素组成的一组的基团所取代。正如这里所使用的，术语“烷氧基”表示如这里定义的具有指定数目碳原子的烷基通过氧桥被连接。正如这里所使用的，术语“酰氧基”是想要表示基团-OC(O)-(烷基)和-OC(O)-(芳基)。正如这里所使用的，术语“氨基”是想要表示基团-NH2，N(烷基)2，-NH(烷基)，-N(芳基)2和-NH(芳基)。正如这里所使用的，术语“N-酰氨基”是想要表示基团-NHC(O)-(烷基)和-NHC(O)-(芳基)。正如这里所使用的，术语“酮基”意指-C(O)-部分。正如这里所使用的，术语“卤素”是想要包括氟、氯、溴和碘。正如这里所使用的，术语“环烷基”是想要包括具有特定数目碳原子的饱和的和不饱和的烃脂肪族环基团。此类环烷基可任选地被一个或多个独立地选自由芳基，羟基，C1-C6烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，酮基和卤素组成的一组的基团所取代。正如这里所使用的，术语“杂环”是想要包括一稳定的5至7元单或双环或稳定的7至10元双环杂环，它或者是饱和的或者是不饱和的，并且它由碳原子和1至3个独立地选自由N，O和S组成的一组的杂原子组成，其中的氮和硫杂原子可任选地被氧化，氮原子可任选地被季铵化，以及包括其中任何以上定义的杂环被稠合到苯环上的任何双环基团。杂环可在任何杂原子或碳原子上被连接，形成稳定的结构。此类杂环单元的例子包括但不限于哌啶基(2-，3-，4-)，哌啶基(1-位)，哌嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噁唑基，呋喃基和噻吩基。杂环可以任选地以一种方式被1至4个独立地选自由C1-C6烷基，芳基，羟基，C1-C6烷氧基，酰氧基，氨基，N-酰氨基，硝基和卤素组成的基团所取代，以使得连接到杂原子上的碳原子不是直接被杂原子取代。本专利技术优选的化合物包括以下化合物，其中一起或独立地1.R1是(H，OH);2.R2是(H，OH)或＝O;3.R3是H;4.R4是＝O或(H，OH);和5.R5是H或CH3。特别优选的化合物是1.R1是(H，OH)，R2是＝O，R3是-H，R4是(H，OH)，和R5是-H。2.R1是(H，OH)，R2是(H，OH)，R3是-H，R4是(H，OH)，和R5是-H。3.R1是(H，OH)，R2是(H，OH)，R3是-H，R4是＝O，和R5是-H。4.R1是(H，OH)，R2是(H，OH)，R3是-H，R4是(H，OH)，和R5是-CH3。5.R1是(H，OH)，R2是(H，H)，R3是H，R4是(H，OH)，和R5是H。本专利技术的化合物可以以游离形式或，如果合适的话，以盐的形式存在。制药上可接受的盐和它们的制备对于那些本
的熟练人员来说是公知的。本专利技术化合物的制药上可接受的盐包括此类化合物的普通无毒盐类或季铵盐类，它们由例如无机或有机酸和碱形成。本专利技术的化合物可形成水合物或溶剂化物。带电荷的化合物当用水冻干时形成水合物类，或当用一种合适的有机溶剂在溶液中被浓缩时形成溶剂化物类。本专利技术化合物通过以下所列的方法从雷怕霉素或它的一般变体制成。所使用的试剂或在文献中描述过，或在市场上可买到。在C-30位被还原的雷怕霉素衍生物可通过用三氯化铈和氰基硼氢钠的混合物处理雷怕霉素而制备。用于该反应的合适溶剂包括乙酸和四氢本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式＊＊＊的化合物其中Ｒ↑［１］是选自由＝Ｏ，（－ＯＲ↑［６］，Ｈ）和（Ｈ，Ｈ）组成的一组；Ｒ↑［２］是选自由＝Ｏ，（Ｈ，Ｈ）和（Ｈ，ＯＨ）组成的一组；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［６］是独立地选自由－Ｈ，－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［７］，－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［７］，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ↑［７］，和－Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ↑［７］组成的一组；Ｒ↑［４］是选自由＝Ｏ和（Ｈ，ＯＲ↑［６］）组成的一组；或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］可连在一起形成结构式Ａ－Ｃ（Ｒ↑［８］）（Ｒ↑［９］）－Ｏ－Ｂ的桥，其中Ａ是与连接在２８位碳上的氧相连的价键和Ｂ是与３０位碳相连的价键；Ｒ↑［５］是选自由－Ｈ和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基组成的一组；Ｒ↑［７］是选自由Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基，芳基，和杂环基组成的一组；Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］是独立地选自由Ｈ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基组成的一组，或Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］合在一起是＝Ｏ；条件是，当Ｒ↑［４］是＝Ｏ时，Ｒ↑［２］是（Ｈ，ＯＨ）；以及，它的所有制药上可接受的盐类，水合物类或溶剂化物类。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：DA霍尔特，小LW罗沙穆斯，JI卢恩戈，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]