雷帕霉素的三氮唑衍生物和用途制造技术

本发明专利技术涉及雷帕霉素的三氮唑衍生物和用途。具体地说，本发明专利技术涉及以下式I化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体、酯、前药，其中，n为1、2或3；X为羰基、或化学键；R为氢、或(C1-C4)烷基；R1为氢、羟基、羟甲基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、N-(C1-C4)烷基氨基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、或(C1-C3)亚烷基二氧基。本发明专利技术化合物具有优良的生物学活性。

【技术实现步骤摘要】
雷帕霉素的三氮唑衍生物和用途
本专利技术属于医药
，涉及新的雷帕霉素类衍生物、其光学活性体及其药学上可接受的盐，特别是涉及一类雷帕霉素的三氮唑衍生物。本专利技术还涉及它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本专利技术还涉及该衍生物用于制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。技术背景癌症/恶性肿瘤严重危害人类健康，已成为一个全球性的健康问题，严重威胁人类的生命。2009年，WHO明确指出，癌症正成为人类最致命的“杀手”，90％以上的恶性肿瘤尚无令人满意的治疗药物和措施。目前每年全世界癌症病人约1000万，有760万人死亡；我国癌症发病人数约200万，150万人死亡，已成为我国第二大致死疾病。世界卫生组织预测，到2020年癌症将成为全球最大的公共卫生问题。抗肿瘤用药已成为全球第二大用药领域，2009年抗肿瘤用药市场达523.72亿美元，仅次于心血管疾病的用药。目前临床应用的传统抗癌药物主要有植物碱类、烷化剂类、抗生素类和激素类，绝大部分是细胞毒药物，选择性低、毒副作用很大，且易产生耐药性，疗效受到明显影响。因此开发新的高效低毒的抗癌靶向药物已成为抗肿瘤药物研发的趋势。近年来，分子靶向药物因具有针对性强、切实有效且毒副反应低等优点，已成为国内外肿瘤治疗领域研发的热点。其中哺乳动物雷帕霉素靶位(mammaliantargetofrapamycin，mTOR)为最新发现的癌症治疗靶位。雷帕霉素(Rapamycin,RPM)，又称为西罗莫司(Sirolimus)，其化学结构式如下(FDA)：其已在临床上使用的类似物替西罗莫司(Temsirolimus)化学结构式如下(FDA)：已知雷帕霉素CAS登记号53123-88-9，分子式C51H79NO13，分子量914.17，从乙醚中得到的是无色结晶性固体，mp183-185°，[α]D25-58.2°(甲醇)，溶于乙醚、氯仿、丙酮、甲醇和DMF，微溶于己烷和石油醚，不溶于水，小鼠LD50(mg/kg)》600(i.p.)，>2,500(口服)(Vézina)。Vezina等1975年报道从吸水链霉菌发酵液获得低毒性抗真菌抗生素雷帕霉素，后经20余年的努力，成功地开发为新型强效免疫抑制剂。雷帕霉素的免疫抑制活性比环孢素强数十倍，毒副作用比环孢素和FK506小。它不仅用于器官移植的急性排斥反应，而且还能逆转正在进行的移植排斥反应；可以治疗各种自身免疫性疾病。雷帕霉素是由吸水链霉菌制得的大环三烯抗生素，它被发现在活体内和活体外均具有抗真菌活性，尤其是抗白色念珠菌[C.Vein等人；J.Antibiot.28,721(1975)；S.N.Sega等人；J.Antibiot.28,727(1975)；H.A.Baker等人；J.Antibiot.31,539(1978)；美国专利3,929,992；和美国专利3,993,749]。另外，雷帕霉素单独(美国专利4,885,171)或与沙培林组合使用(美国专利4,401,653)已表明具有抗肿瘤活性。雷帕霉素的免疫抑制作用已被发现，环孢霉素A和FK-506(其他种大环分子)也表现出了作为免疫抑制剂的有效性，因此能用于防止移植排斥[R.Y.Calne等人，Lancet1183(1978)；和美国专利5,100,899]。R.Martel等人[Can,J.Physiol.Pharmacol.55,48(1977)]发现了雷帕霉素在实验性过敏性脑脊髓炎模型、多发性硬化模型、辅助关节炎模型、类风湿性关节炎模型中都有效；并且有效抑制类IgE抗体的形成。雷帕霉素也可以用来预防或治疗全身性红斑狼疮[美国专利5,078,999]、肺炎[美国专利5,080,899]、胰岛素依赖性糖尿病[美国专利5,321,009]、皮肤病比如牛皮癣[美国专利5,286,730]、肠病[美国专利5,286,731]、平滑肌细胞增生和血管损伤后的内膜增厚[美国专利5,288,711和5,516,781]、成人T-细胞性白血病/淋巴瘤[欧洲专利申请525,960Al]、眼炎症[美国专利5,387,589]、恶性癌病[美国专利5,206,018]、心炎症性疾病[美国专利5,496,832]、和贫血[美国专利5,561,138]。近年来，随着对雷帕霉素衍生物研究的不断深入，发现雷帕霉素及其衍生物具有抑制多种肿瘤生长的作用，对其作用机制研究表明，雷帕霉素及其衍生物都是通过与FKBP212蛋白生成复合物，此复合物与mTOR的FRB区域结合，抑制mTOR的功能，从而抑制下游相关因子的表达，促使细胞凋亡，发挥其独特的靶向抗肿瘤活性。近年，已先后有多个雷帕霉素的化学半合成衍生物现已由FDA批准应用于癌症的治疗或用于临床试验，诺华公司(Novartis)研发的依维莫司于2009年被FDA批准用于晚期肾癌治疗。惠氏制药(Wyeth)开发的替西罗莫司(CCI-779)，已被FDA批准治疗晚期肾癌；Deferolimus为Ariad公司研发，无免疫抑制活性，现正处于临床试验。mTOR是细胞内复杂的信号传导途径的中心，在细胞生长、增殖、细胞代谢、吞噬及血管形成中起关键作用。mTOR抑制剂与FKBP12蛋白结合形成复合物抑制mTOR过度活化，遏制核糖体的生物合成和蛋白质翻译，从而起到治疗肿瘤的作用。mTOR抑制剂已作为重要的高效非细胞毒类靶向癌症治疗药物，目前作为mTOR抑制剂进行抗癌研究的有西罗莫司及其三个衍生物：替西罗莫司(temsirolimus，CCI-779)、依维莫司(everolimus，RAD001)和AP23573(ridaforolimus)。其中替西罗莫司是第一个被美国FDA批准上市的抗肿瘤的mTOR抑制剂，用于晚期肾细胞癌的治疗的孤儿药。尽管人们在雷帕霉素及其衍生物的研究和临床应用方面已取得巨大成就，然而本领域技术人员仍然期待有更具临床应用价值的产品以为临床提供一种更理想的选择。
技术实现思路
本专利技术的目的在于为临床提供一种更具应用价值的药物特别是雷帕霉素及其衍生物。本专利技术人发现一系列的雷帕霉素的三氮唑衍生物，显示出对多种肿瘤细胞株具有强大的抗肿瘤活性和/或其它出人意料的优点。本专利技术基于此发现而得以完成。为此，本专利技术第一方面提供了以下式I化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体、酯、前药，其中，n为1、2或3；X为、或“—”；R为氢、或(C1-C4)烷基；R1为氢、羟基、羟甲基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、N-(C1-C4)烷基氨基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷氧基乙基、(C1-C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、N,N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基、或(C1-C3)亚烷基二氧基。根据本专利技术第一方面任一实施方案的化合物，其中n为1、2或3。根据本专利技术第一方面任一实施方案的化合物，其中X为、或“—”。根据本专利技术第一方面任一实施方案的化合物，其中R为氢、或(C1-C4)烷基。根据本专利技术第一方面任一实施方案的化合物，其中R1为氢、羟基、羟甲基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、N-(C1-C4)烷基氨基、N,N-二(C1-C4本文档来自技高网...

【技术保护点】
以下式I化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体、酯、前药，其中，n为1、2或3；X为、或“—”；R为氢、或(C1‑C4)烷基；R1为氢、羟基、羟甲基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氰基、N‑(C1‑C4)烷基氨基、N,N‑二(C1‑C4)烷基氨基、(C1‑C4)烷基硫基、(C1‑C4)烷基亚磺酰基、(C1‑C4)烷氧基乙基、(C1‑C4)烷基酰基、氨基甲酰基、N‑(C1‑C4)烷基氨基甲酰基、N,N‑二(C1‑C4)烷基氨基甲酰基、或(C1‑C3)亚烷基二氧基。

【技术特征摘要】
1.选自下列的化合物或其药学上可接受的盐：40-O-(2-(4-(羟甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基)氧雷帕霉素，其化学结构为40-O-(3-(4-(羟甲基)-1H-1,2,3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：程元荣，谢立君，黄捷，李邦良，潘福生，李夸良，余辉，应加银，杨国新，金东伟，陈夏琴，吕裕斌，
申请(专利权)人：福建省微生物研究所，
类型：发明
国别省市：福建;35