布洛芬-β-环糊精配合物的用途制造技术

以热水溶液形式口服的布洛芬－β－环糊精配合物，该配合物可用结晶法从水溶液中制得。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含布洛芬的药用组合物及其制备方法，并涉及其适宜口服的可口制剂。具体来讲，本专利技术涉及适宜于在水溶液中配制为热饮的布洛芬-环糊精笼形配合物。布洛芬--(±)-2-(对异丁基苯基)丙酸属于非甾体抗炎剂类(NSAIDs)，广泛用于减轻疾病状态如关节炎的疼痛和炎症并用于治疗与普通伤风和流行性感冒相关的症状，由于它的水溶性差并具刺激性气味及令人不愉快的味道，从而使将该药物配制成适宜口服的制剂、特别是配制成适于液体剂量给药的水溶形式的操作复杂化。本专利技术的目的是提供含布洛芬并为水溶液的口服用可口的药用组合物。许多年以前人们就知道，药物-环糊精配合物能增大水溶性并能掩盖令人不愉快的味道和气味。在这方面，业已证明布洛芬非常适宜于与环糊精形成配合物。日本专利公开JP56-46837(KowaYakuhinKogyo)中公开了布洛芬-β-环糊精笼形配合物的制备方法，它包括在高温条件下将布洛芬与-β-环糊精在水中混合并经喷雾干燥分出该笼形包合物。据报道，该方法得到的产物中布洛芬的百分含量高，其布洛芬与β-环糊精的摩尔比超出0.7。该药物的水溶性增加显著，增加8倍以上，从27℃时每100ml10.44mg增至每100ml89.38mg。尽管通过与β-环糊精形成配合物使水溶性得以显著改善，但还不足以将布洛芬配制成以布洛芬在适当体积的水(120-250ml)中的含量在治疗剂量水平(100-600mg)的液体形式口服的可溶剂型。欧洲专利公开274444(BristolMyers)描述了用α-环糊精、γ-环糊精或甲基化的β-环糊精代替β-环糊精制备布洛芬-环糊精配合物。用这些形式的环糊精使布洛芬-环糊精配合物的水溶性进一步增加，达到了实际应用的水平，但这些材料成本高，从而提高了含它们的药物产品的成本，因此不太可能促进其在镇痛药物方面尤其是在可用于自疗以治疗较轻的疼痛以及减轻伤风和流行性感冒的症状的产品方面的广泛应用。英国专利公开GB2219585(.Reckitt＆Colman)公开了β-环糊精与布洛芬的钠盐、钾盐、铵盐、镁盐、钙盐、精氨酸盐、甘氨酸盐或赖氨酸盐的配合物，其布洛芬与β-环糊精的摩尔比率在1∶0.2到1∶0.75的范围内并具有很好的水溶性，这些配合物并不完全适宜掺入欲口服的液体制剂中，这是因为它们的水溶液多少有些令人不愉快的、像肥皂样的味道，是典型的碱性溶液。本专利技术提供适宜以水溶液的形式服用的布洛芬-环糊精配合物，该配合物可口，而且与布洛芬-环糊精配合物的先有技术相比较，其生产是目前比较简便和价廉的。本专利技术提供布洛芬-β-环糊精配合物在生产以水溶液形式的口服药物方面的用途，其特征在于该配合物以含热水的溶液形式来服用。已经发现，在高温条件下在水溶液中配制布洛芬-β-环糊精配合物可以增大溶解性30倍。因此在单剂的液体制剂中，溶液中的布洛芬可以达到治疗的剂量水平。用在本专利技术中的布洛芬-β-环糊精配合物能提供布络芬的浓度在单剂的200ml体积中达到600mg。尽管人们都知道随温度的增加许多物质在水中的溶解度会增大，但布洛芬液体的热改善的事实却令人惊讶。据报道，环糊精配合物的稳定常数随温度升高迅速减小(JACS，101，1864页(1979)和JCSPerkinTrans.，2，15页(1984))。因此可以预料由于布洛芬-β-环糊精配合物的稳定常数减小，随温度升高它在水中的溶解会伴随布洛芬从配合物中释出，从而得到不希望得到的油状混合物。然而与该预计相反，现在已经发现在水中直至100℃，布洛芬-β-环糊精配合物仍均匀并稳定。由于利用在高温下增加布洛芬-β-环糊精配合物的水溶性，因此口服溶液不一定按照GB2219585中所述的环糊精配合物必需在碱性PH。按照本专利技术，布洛芬-β-环糊精配合物可以PH在2.5-7.0范围内的味道令人愉快的溶液形式来服用。本专利技术另一方面提供布洛芬-β-环糊精笼形配合物的制备方法。近年来，布洛芬-β-环糊精笼形配合物已用几种方法来制备，它们包括共沉淀、冰冻干燥和中和沉淀法。这些方法均需要使用或者碱，或者有机溶剂，因此需要严格的纯化手段。JP56-46837中描述的喷雾干燥法可以避免使用这些试剂；但喷雾干燥既昂贵又费时。与先有技术方法相比较，本专利技术方法为既简便又成本有效的生产方法且除布洛芬和β-环糊精外仅使用了水。本专利技术的方法包括将布洛芬和β-环糊精在水中加热形成溶液，适宜加热至100℃；然后宜通过将该溶液置-5-20℃温度范围内放置使布洛芬-β-环糊精配合物从如此形成的溶液中结晶析出。按照本专利技术方法，可以得到布洛芬-β-环糊精配合物，其布洛芬与β-环糊精的摩尔比率在1∶1到1∶3范围之内。用结晶的方法从水溶液中得到布洛芬-β-环糊精配合物为本专利技术的另一方面。尽管用公知技术方法制备的布洛芬-β-环糊精笼形配合物可用在本专利技术的制剂中，但用结晶方法从溶液中获得的布洛芬-β-环糊精配合物被优先选用在上文所述的口服液体制剂中。本专利技术配合物可配制成任何方便的形式如用于溶液的片剂，或者以粉末或颗粒的形式用水重新再制溶液，此外，本专利技术提供由用结晶法从水溶液中获得的布洛芬-β-环糊精配合物同药学上可接受的载体混合组成的药用组合物。按本专利技术方法制备的布洛芬-β-环糊精配合物的用途并不限于在高温以水溶液的形式口服。本专利技术配合物可以配制成口服用任何方便的形式，如吞咽或可咀嚼的片剂，或液体悬浮剂。用结晶法从水溶液中获得的配合物可以与任何适宜的载体或适合于所选剂型的辅药一同来配制。例如，本专利技术组合物可以包含例如适合于其形式的防腐剂，助悬剂，矫味剂、填充剂、接合剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、甜味剂、吸附剂、增稠剂和稀释剂。含布洛芬-β-环糊精配合物的本专利技术组合物还可以包含其它适宜于同时服用的其它药剂，包括例如其它镇痛剂、抗炎剂和解热剂以及也包括祛痰剂、抗组胺剂、减充血剂和镇咳剂例如去甲麻黄碱、苯肾上腺素、伪麻黄碱、右甲吗南、咖啡因、可待因和抗坏血酸。以下实施例是对本专利技术的举例说明。将不在本专利技术范围内的实施例5包括进来用于对比。除非另作说明，在实施例中，缩写βCD是指β-环糊精十一水合物。实施例1βCD/布洛芬笼形包合物(2.2∶1)的制备将βCD(146.5g，110mM)溶于100℃的水(1000ml)中，加入布洛芬(10.3g，50mM)并将得到的溶液置浅盘中于60℃在对流式烘箱中干燥16小时。将得到的白色无定形产物过500μm筛，得132g粉末状βCD/布洛芬笼形包合物，它含大约7.0%布洛芬(每5714mg笼形包合物400mg布洛芬)。实施例2βCD/布洛芬笼形包合物(1.1∶1)的制备将βCD(146.6g，110mM)溶于100℃的水(1000ml)中，加入布洛芬(20.6g，100mM)并将得到的溶液冷却至1℃，得到白色结晶性沉淀。将其用冷水洗涤并于50℃在对流式烘箱中干燥4小时。将白色固体产物过500μM筛，得125gβCD/布洛芬笼形包合物，它含约14%布洛芬(每2857mg笼形包合物400mg布洛芬)。实施例3含布洛芬/βCD笼形包合物供热水再生的药用组合物的制备将下列成分过500μm筛并一起混合成均匀的白色粉末布洛芬/βCD笼形包合物(实施例1)5714mg蔗糖1876mg柠檬本文档来自技高网...

【技术保护点】
布洛芬－β－环糊精配合物在生产口服药物方面的用途，其特征在于：该配合物以含热水的溶液形式来服用。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：TJ格拉滕，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]