ＧＡＢＡＡ受体调节剂制造技术

本发明专利技术涉及具有通式（Ｉ）的新颖的化合物，这些化合物作为ＧＡＢＡＡ受体调节剂在哺乳动物中（包括人类）具有抗焦虑的、抗惊厥的、镇静－催眠的、以及肌松弛的病况、连同致焦虑的、抑制睡眠的、以及致惊厥的病况中具有作用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及多种新颖的GABAa受体调节剂、这些受体调节剂的用途、包括这些受体 调节剂的药用组合物、连同用于治疗在哺乳动物中(包括人)的抗焦虑的、抗惊厥的、肌肉 松弛的、以及镇静-催眠的病况的方法。
技术介绍
存在于中枢神经系统中的数量上主要的抑制性神经递质物质中的其中一种是 Y-氨基丁酸(GABA) ？它通过三种不同的受体类型(配体门控的氯化物通道GABAjP GABAc 以及G-蛋白偶联的GABAb受体)发挥其生理作用。该GABAa受体复合体是若干不同蛋白 亚基的一种五聚物的组装体，它以多种同种型(α ^、β ^、γ η、θ、Ji、ε、ρ Η、以及δ ) 存在。m这些GABAa受体中最大量的是包含两种α、两种β、以及一种Y亚基。已知有几 种变构地调节该GABAa受体的配体，如苯并二氮杂萆(BZD)、巴比妥酸盐、乙醇、以及某些类 固醇类。1历史上，BZD已经引起了最多的关注并且已经按原样在临床上作为抗焦虑的、抗惊 厥的、肌肉松弛的、以及镇静-催眠的药物用于治疗。iv在多种多样的非苯并二氮杂蕈配体 之中，最有效并且也许研究的最好的属于以下类别2-芳基吡唑喹啉类、β-咔啉、吡啶二 吲哚类、嘧啶-5 (6Η)-酮类、三唑并喹喔啉类(triazoloqunioxalines)、环吡咯酮类、以及 喹啉类。已经通过使用转基因的小鼠研究了亚型选择性物质的药理学效应。最近的研究清 楚的表明，一种具体的药理学应答与对于具有特定亚型构成的受体的一种作用相关联，例 如含α i的受体涉及镇静作用和顺行性遗忘症，含α 2和/或α 3的受体涉及抗焦虑的活 性，并且含α 5的受体可能与认知和记忆相关联。v’vi据信该BZD受体位于α-亚基与γ-亚 基之间，并且已经创造了该结合位点的一种药效团模型。该模型随后已经通过对一种合成 黄酮的SAR研究而得以细化，其中向该模型加入了额外的药效团要素。vii’vii专利技术概述本专利技术目的在于制备新的活性药物，这些活性药物被认为比迄今已知的苯并二氮 杂萆类更有效力。这种细化的模型已经应用于新的非苯并二氮杂蕈配体中，并且已经合成了其中Ki 值低至0. 05nM的一系列新的4-喹诺酮。在目前的研究中，焦点已集中在通过该药效团模 型(附图说明图1)研制新颖的三唑并喹唑啉酮配体。这些新的有效力的配体类似于该2-芳基吡唑 喹啉类的化合物，与图2中的三唑并喹唑啉重叠。总之这些三唑并喹唑啉酮类似乎满足 对于一种强的BZD受体亲合性所必需的全部要求。具体而言，认为该NH(6)、N(I)、以及该 3-和5-羰基的氧对应地与该药效团模型表达中的A2、H2、以及H1相互作用。本专利技术的目的 是首先，研制新颖的三唑并喹唑啉酮类，其次是这些三唑并喹唑啉酮的一种合成路线，以 及第三，进一步探索被称为“界面(interface)”的药效团区域。为有助于进一步研究该界 面，还必需找到适合的交叉耦合的科学试验计划，该科学试验计划已经被应用于向三唑并 喹唑啉酮支架(scaffold)供应指向该界面区的适合的取代基。在朝向界面被取代的多种 先前制备的有效力的配体之中，一个共同的特征是在BZ配体支架与界面相互作用残基之间的一个亚甲基或亚乙基接头。专利技术详细描述本专利技术具体涉及具有以下通式(I)的新颖的化合物或其药学上可接受的盐类IH其中R1是选自下组，其组成为卤素、具有1至2个碳原子的烷基、具有1至3个碳原子 的羧烷基、在炔基链中具有2至3个碳原子的苯基-炔基_、在链烯基链中具有1至3个碳 原子的苯基-链烯基-、在烷基链中具有1至3个碳原子的苯基-烷基-并且其中该苯基部 分可以由一个氧或一个硫原子在任意位置被进一步取代、在烷基链中具有1至2个碳原子 的吡啶基-烷基_、以及三氟甲基，&是选自下组，其组成为氢以及卤素；并且R3是选自下组，其组成为氢、卤素、以及具有1至2个碳原子的烷基。在一个优选的实施方案中，R1作为卤素是选自下组，其组成为溴、碘、氟、以及氯。在一个优选的实施方案中，R1作为烷基是选自下组，其组成为甲基和乙基。在一个优选的实施方案中，R1作为羧烷基是选自下组，其组成为羧甲基、羧乙基、以及羧丙基。在一个优选的实施方案中，R1作为苯基炔基是选自下组，其组成为苯基乙炔基以 及苯基-1-丙炔基和苯基-2-丙炔基。在一个优选的实施方案中，札作为苯基链烯基是选自下组，其组成为苯基乙烯 基、苯基-1-丙烯基、以及苯基-2-丙烯基。在一个优选的实施方案中，R1作为苯基烷基是选自下组，其组成为苯甲基、苯乙基、苯基异丙基、以及苯基丙基。在一个优选的实施方案中，&作为卤素是选自下组，其组成为溴、碘、氟、以及氯。在一个优选的实施方案中，民作为卤素是选自下组，其组成为溴、碘、氟、以及氯。在一个优选的实施方案中，R3作为烷基是选自下组，其组成为甲基、乙基、丙基、 以及异丙基。本专利技术的一个另外的方面涉及具有以下通式(I)的化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有以下通式（Ⅰ）的新颖的化合物　　＊＊＊　　其中：　　Ｒ↓［１］是选自下组，其组成为：　　卤素，　　具有１至２个碳原子的烷基，　　具有１至３个碳原子的羧烷基，　　在炔基链中具有２至３个碳原子的苯基－炔基－，　　在链烯基链中具有１至３个碳原子的苯基－链烯基－，　　在烷基链中具有１至３个碳原子的苯基－烷基－，并且其中该苯基部分可以由一个氧或一个硫原子在任意位置被进一步取代，　　在烷基链中具有１至２个碳原子的吡啶基－烷基－，以及　　三氟甲基　　Ｒ↓［２］是选自下组，其组成为：氢，以及　　卤素，并且　　Ｒ↓［３］是选自下组，其组成为：　　氢，　　卤素，以及　　具有１至２个碳原子的烷基，　　或其药学上可接受的盐类。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】SE 2008-4-4 0800759-31.具有以下通式(I)的新颖的化合物2.根据权利要求1所述的新颖的化合物，其中队作为卤素是选自下组，其组成为溴、 碘、氟、以及氯。3.根据权利要求1所述的新颖的化合物，其中R1作为烷基是选自下组，其组成为甲基 和乙基。4.根据权利要求1所述的新颖的化合物，其中R1作为羧烷基是选自下组，其组成为羧 甲基、羧乙基、以及羧丙基。5.根据权利要求1所述的新颖的化合物，其中R1作为苯基炔基是选自下组，其组成为 苯基乙炔基以及苯基-1-丙炔基和苯基-2-丙炔基。6.根据权利要求1所述的新颖的化合物，其中R1作为苯基链烯基是选自下组，其组成为苯基乙烯基以及苯基-1-丙烯基和苯基-2-丙烯基。7.根据权利要求1所述的新颖的化合物，其中R1作为苯基烷基是选自下组，其组成为 苯甲基、苯乙基、以及苯基异丙基和苯基丙基。8.根据权利要求1所述的新颖的化合物，其中&作为卤素是选自下组，其组成为溴、 碘、氟、以及氯。9.根据权利要求1所述的新颖的化合物，其中R3作为卤素是选自下组，其组成为溴、 碘、氟、以及氯。10.根据权利要求1所述的新颖的化合物，其中民作为烷基是选自下组，其组成为甲 基、乙基、丙基、以及异丙基。11.根据权利要求1所述的新颖的化合物，其中该化合物是选自下组，其组成为 9-溴代-2-(4-甲基苯基)-2，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3_c]喹唑啉-3，5-二酮 9-溴代-2-苯基-2，6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-c]喹唑啉-3，5-二酮9-溴代-2-(4-氯苯基)-2，6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-c]喹唑啉-3，5-二酮 9-溴代-2-(2-氟苯基)-2，6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-c]喹唑啉-3，5-二酮 9-甲基-2-苯基-2，6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-c]喹唑啉-3，5-二酮 2-(4-甲基苯基)-9-(2-苯乙基)-2，6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-c]喹唑啉_3，5_ 二酮2-(4-甲基苯基)-9-[2-(3-噻吩基)乙基]-2，6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-c]喹唑 啉-3，5-二酮2-(4-甲基苯基)-9-[2-(2-吡啶基)乙基]-2，6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-c]喹唑 啉-3，5-二酮2-(4-甲基苯基)-9-[2-(3-吡啶基)乙基]-2，6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-c]喹唑 啉-3，5-二酮2-(4-甲基苯基)-9-[2-(4-吡啶基)乙基]-2，6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-c]喹唑 啉-3，5-二酮2-(4-甲基苯基)-9-[2-(4-苯氧基苯基)乙基]-2，6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-c] 喹唑啉-3，5- 二酮9-[2-(联苯-4-基)乙基)]-2-(4_甲基苯基)-2，6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-c]喹 唑啉-3，5-二酮9-[2-(3-羟苯基)乙基)]-2-(4_甲基苯基)-2，6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-c]喹唑 啉-3，5-二酮9-苄基-2-(4-甲基苯基)-2，6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-c]喹唑啉-3，5-二酮 9-(3-氟苄基)-2-甲基苯基)-2，6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-c]喹唑啉-3，5-二酮2-(4-甲基苯基)-9-(3-噻吩基甲基)-2，6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-c]喹唑啉-3， 5-二酮3-[2-(4-甲基苯基)-3，5-二氧-2，6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-c]喹唑啉-9-基]丙酸。12.具有以下通式(I)的化合物13.根据权利要求12所述的化合物，其中R1作为卤素是选自下组，其组成为溴、碘、 氟、以及氯。14.根据权利要求12所述的化合物，其中R1作为烷基是选自下组，其组成为甲基和乙基。15.根据权利要求12所述的化合物，其中R1作为羧烷基是选自下组，其组成为羧甲 基、羧乙基、以及羧丙基。16.根据权利要求12所述的化合物，其中R1作为苯基炔基是选自下组，其组成为苯基 乙炔基以及苯基-1-丙炔基和苯基-2-丙炔基。R2/V/17.根据权利要求12所述的化合物，其中R1作为苯基链烯基是选自下组，其组成为苯 基乙烯基、苯基-1-丙烯基、以及苯基-2-丙烯基。18.根据权利要求12所述的化合物，其中R1作为苯基烷基是选自下组，其组成为苯甲 基、苯乙基、以及苯基异丙基和苯基丙基。19.根据权利要求12所述的化合物，其中&作为卤素是选自下组，其组成为溴、碘、 氟、以及氯。20.根据权利要求12所述的化合物，其中民作为卤素是选自下组，其组成为溴、碘、 氟、以及氯。21.根据权利要求12所述的化合物，其中民作为烷基是选自下组，其组成为甲基、乙 基、丙基、以及异丙基。22.根据权利要求12所述的化合物，其中该化合物是选自下组，其组成为9-溴代-2-(4-甲基苯基)-2，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3_c]喹唑啉-3，5-二酮9-溴代-2-苯基-2，6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-c]喹唑啉-3，5-二酮9-溴代-2-(4-氯苯基)-2，6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-c]喹唑啉-3，5-二酮9-溴代-2-(2-氟苯基)-2，6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-c]喹唑啉-3，5-二酮9-甲基-2-苯基-2，6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-c]喹唑啉-3，5-二酮2-(4-甲基苯基)-9-(2-苯乙基)-2，6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-c]喹唑啉_3，5_ 二酮2-(4-甲基苯基)-9-[2-(3-噻吩基)乙基]-2，6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-c]喹唑 啉-3，5-二酮2-(4-甲基苯基)-9-[2-(2-吡啶基)乙基]-2，6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-c]喹唑 啉-3，5-二酮2-(4-甲基苯基)-9-[2-(3-吡啶基)乙基]-2，6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-c]喹唑 啉-3，5-二酮2-(4-甲基苯基)-9-[2-(4-吡啶基)乙基]-2，6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-c]喹唑 啉-3，5-二酮2-(4-甲基苯基)-9-[2-(4-苯氧基苯基)乙基]-2，6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-c] 喹唑啉-3，5-二酮9-[2-(联苯-4-基)乙基)]-2-(4-甲基苯基)-2，6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-c]喹 唑啉-3，5-二酮9-[2-(3-羟苯基)乙基)]-2-(4_甲基苯基)-2，6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-c]喹唑 啉-3，5-二酮9-苄基-2-(4-甲基苯基)-2，6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-c]喹唑啉-3，5-二酮 9-(3-氟苄基)-2-甲基苯基)-2，6_ 二氢[1,2,4]三唑并[4,3-c]喹唑啉_3，5_ 二酮2-(4-甲基苯基)-9-(3-噻吩基甲基)-2，6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-c]喹唑啉-3， 5-二酮3-[2-(4-甲基苯基)-3，5-二氧-2，6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-c]喹唑啉-9-基]丙酸。23.药用组合物，该组合物包含具有以下通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐类 中的一种或多种作为一种活性成分与一种或多种赋形剂相组合IH其中R1是选自下组，其组成为 卤素，具有1至2个碳原子的烷基， 具有1至3个碳原子的羧烷基， 在炔基链中具有2至3个碳原子的苯基-炔基_， 在链烯基链中具有1至3个碳原子的苯基-链烯基_，在烷基链中具有1至3个碳原子的苯基-烷基-，并且其中该苯基部分可以由一个氧或 一个硫原子在任意位置被进一步取代，在烷基链中具有1至2个碳原子的吡啶基-烷基_，以及三氟甲基&是选自下组，其组成为 氧，以及 卤素，并且R3是选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：莫根斯尼尔森，汤米利耶福什，雅各布尼尔森，奥勒夫施特纳，
申请(专利权)人：佛斯卡专利公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]