半乳糖苷抑制剂的新颖的合成制造技术

本发明专利技术涉及用于制备具有通式（１２）的硫代二半乳糖苷的新颖的合成路径。该方法包括使用一种３－叠氮基－半乳糖基硫脲盐衍生物，将这种３－叠氮基－半乳糖基硫脲盐衍生物活化为对应的原位硫醇，使这种硫醇依次直接与一种３－叠氮基－半乳糖基溴化物反应，在该硫醇有机会还原该叠氮基１０之前，产生了３，３′－二－叠氮基－硫代－二－半乳糖苷。因此，３－叠氮基－半乳糖基硫醇从该硫脲盐的原位形成在合成步骤中是重要的，因为分开地产生该硫醇的任何其他方法导致了广泛的不想要的叠氮化物还原。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于制造半乳糖苷抑制剂的新颖的合成路径连同新的中间产物。
技术介绍
半乳凝素是具有一种特征的碳水化合物识别结构域(CRD)的蛋白(Leffler等人， 2004)(附图说明图1)。这是一种具有大约130个氨基酸(约15kDa)的紧密折叠的β-三明治结构， 它具有两个限定的特征1) 一种半乳糖结合位点(在图1中的C)充分相似性，相似性 在于大约七个氨基酸的序列基序，其大部分(约六个残基)构成半乳糖结合位点。然 而，需要相邻的位点(在图1中的A、B、D、E)用于紧密结合天然糖类，这些中的不同的优先 选择赋予了半乳凝素对于天然糖类的不同的精细的特异性。人类、小鼠以及大鼠基因组序列的最近完成揭示了在一个哺乳动物的基因组中有 大约15种半乳凝素以及半乳凝素样蛋白，伴随着物种间的轻度变化(Leffler等人，2004)。半乳凝素亚基可以在一个单个肽链之内包含一个或两个CRD。第一种类，单-CRD 半乳凝素，在脊椎动物中可以作为单体或二聚体(两种类型)存在。到目前为止，被最好地 研究的半乳凝素是二聚体的半乳凝素-1、以及半乳凝素_3，半乳凝素-3在溶液中是一种 单体，但是一旦与配体相遇可以聚集并且成为多聚体(Leffler等人，2004)。这些是最先发 现的半乳凝素，并且在许多组织中是丰富的。然而，我们最近的种系发育分析暗示出，在一 个肽链之内具有两个CRD的半乳凝素(双-CRD半乳凝素)似乎是更古老的并且对该家族 比以前所认为的更重要，而且大部分的哺乳动物单-CRD半乳凝素也许是从一个双-CRD半 乳凝素的一个或另一个CRD传下来的。半乳凝素-3抑制剂的潜在治疗用途。半乳凝素-3牵涉在不同现象中并且因此抑制剂可能具有多种用途。它是容易察 觉的，由于缺乏特异性或缺乏科学的关注。因此，与阿司匹林和环加氧酶(C0X-I和C0X-II) 的类比是有用的。这些COX产生宽泛种类的前列腺素的前体并且因此涉及不同系列的生物 学机制。它们的抑制剂，阿司匹林以及其他NSAID(非甾类抗炎药类)也具有宽广而且不同 的效果。尽管这样，这些抑制剂在医学上是非常有用的，并且它们具有若干不同的特异性效 用。因此如果半乳凝素，像COX类，属于一些基本的生物学调节机制(至今未知)，在不 同背景下出于不同目的它们可能被“天然地使用”。半乳凝素抑制剂类，像NSAID类，预期不 会消除完整的系统，但使平衡稍微倾斜。炎症的抑制。半乳凝素-3的一种促炎症反应的作用通过以下而被表明在无效突变体小鼠中 半乳凝素-3在炎性位点的细胞中的诱导、对免疫细胞的多种效应(如在嗜中性细胞中的 氧化中断、在单核细胞中的趋化性)，以及炎症应答的减少(主要在嗜中性细胞和巨噬细胞 中)(篇章由 Rabinovich et al. , Sato et al. ,and Almkvist et al. in Leffler (编辑)， 2004b)。此外，敲除小鼠的Mac-2BP(—种半乳凝素-3配体)增加了炎症应答。炎症是身体对侵入的生物体和组织损伤的一种保护性的应答。然而，若失衡，它还经常是有害的并且 在许多疾病中作为病理学的部分而存在。因为这样，对炎症的药理学的调节存在大的医学 上的兴趣。一种半乳凝素-3抑制剂预计提供了对此可供使用的武器库的一种重要的添加。脓毒性休克的治疗。在脓毒性休克中半乳凝素-3的一种可能的作用的这种想法来自我们自己的研 究。简言之，这种论据如下。已知，脓毒性休克涉及细菌脂多糖传播进入血流，并且此类病 理学效应经由嗜中性白细胞而被介导。LPS不能激活嗜中性细胞的组织-损伤应答。作为 代替，它使嗜中性细胞初始化，这样使得它对其他的(估计可能是内源性的)活化剂从无应 答的转变成有应答的。在脓毒性休克中，这种初始化在血流中过早地发生。内源性的活化 剂然后可以在错误位置和时间上诱导这种组织破坏性的应答。若干候选者已经被推荐作为 这些内源性的活化剂，包括TNF-α。这些的抑制剂已经在治疗方案中使用，而没有太大的成 功。因为我们自己的研究表明半乳凝素-3是一种好的候选者，用于作为初始化了的中性 粒细胞的一种内源性的活化剂(Almkvist et al. in LeffIer (编辑)，2004b)，半乳凝素-3 抑制剂可以在脓毒性休克中是非常有用的。癌症的治疗许多免疫组织化学研究显示在癌症中某些半乳凝素的改变的表达(van den Brule et. al. and Bidon et al. in Leffler (编辑)，2004b)，半乳凝素-3 现在是甲状腺癌 的一种确立的组织化学标志物，并且半乳凝素-4的新表达(neoexpression)是早期乳癌的 一种有希望的标志物。对于在癌症中半乳凝素-3的作用的直接证据来自小鼠模型，主要由 Raz等，但还有其他的(Takenaka et al. in Leff Ier (编辑)，2004b)。在成对的肿瘤细胞系 (具有减少的或增加的半乳凝素-3的表达)中，半乳凝素-3的诱导给出更多肿瘤和转移， 并且半乳凝素-3的抑制给出较少肿瘤和转移。半乳凝素-3 —直被提出为通过作为抗凋亡 而增强肿瘤生长、促进血管生成、或通过影响细胞粘着而促进转移。从以上而清楚的是，半 乳凝素-3的抑制剂也许有抗癌效应的价值。的确，报告了所主张的糖类(但未被证明为抑 制半乳凝素- 具有抗癌效应。在我们自己的研究中，包含CRD的半乳凝素-3的一个片段 在一种小鼠模型中通过充当一种显性负调控抑制剂而抑制乳癌(John等人，2003)。同样，半乳凝素-1经常是在低分化癌细胞中过量表达，并且半乳凝素-9或其相关 的半乳凝素-4以及半乳凝素-8在特异的癌类型中可以被诱导(Leffler (编辑)，2004b)。 在活化的T-细胞中半乳凝素-1诱导凋亡并且对在活体内的自身免疫病具有一种显著的免 疫抑制作用(Rabinovich et al ；and Pace et al. in Leff Ier (编辑)，2004b)。因此，在 癌症中这些半乳凝素的过量表达可能帮助肿瘤保护其自身免于由宿主产生的T细胞应答。对于半乳凝素-1以及半乳凝素-3的无效突变体小鼠已经在许多年前确定了。在 动物室条件(animal house condition)下这些是健康的并且似乎是正常繁殖的。然而最 近的研究已经揭示了 对于半乳凝素-3无效突变体在嗜中性细胞和巨噬细胞(如以上所 述)的功能以及在骨形成中的细微的表现型，以及对于半乳凝素-1无效突变体在神经和 肌细胞再生/分化中的细微的表现型(Leffler et al. ,2004 ；Watt in Leffler (编辑)， 2004b)。最近半乳凝素-7和半乳凝素-9无效突变体小鼠已经在动物室条件下产生并且总 体上还是健康的，但还没有详细地进行分析。在表达位点中的这些差异、特异性、及其他性 质使得不同的半乳凝素不可能彼此在功能上彼此替换。在无效突变体小鼠中的观察结果将表明，半乳凝素对如在正常动物室条件下可以观察到的基本生命支持功能不是必要的。作 为代替，它们可以是正常功能的优化剂和/或在动物室条件下未发现的应激条件下是必要 的。在无效突变体小鼠中强效应的缺少可以使得半乳凝素抑制剂作为药物更有利本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种方法，该方法用于通过使具有以下化学式（８）的一种化合物与具有化学式（９）的一种化合物进行反应以形成具有化学式（１０）的一种叠氮化合物而制备一种３，３’－二－叠氮基－硫代－二半乳糖苷：　　＊＊＊。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：乌尔夫·尼尔森，
申请(专利权)人：佛斯卡专利公司，
类型：发明
国别省市：SE