本发明专利技术公开了１３－苯磺酰腙蒽环类用于在１３－脱氧蒽环类的合成中产生改进的产率，以及将１３－苯磺酰腙蒽环类还原成１３－脱氧蒽环类的改进方法，其中使还原反应在不搅拌和不搅动下维持在大约５５℃－６４℃的温度。通过添加碳酸氢盐水溶液完成反应形成１３－脱氧蒽环和沉淀物。过滤沉淀物并且用有机溶剂分别提取沉淀物和滤液。粗１３－脱氧蒽环通过与甲醇氨反应可以转化成５－亚氨基－１３－脱氧蒽环。还可以用酸式吡啶鎓盐代替强酸来进行所述反应，从而使中和反应或者产物的提取不是必须的，因而便于纯化。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备13-脱氧蒽环类的组合物和方法，并且更具体地 说涉及使用13-苯磺酰腙蒽环中间体来合成和分离13-脱氧蒽环类， 以及制备13-苯磺酰腙蒽环类的方法。本专利技术还涉及新型13-苯磺酰 腙中间体和制备这些中间体的方法。
技术介绍
最熟知的蒽环抗癌药物是包含13-酮基的多柔比星(doxorubicin) 和柔红霉素(daunorubicin)。美国专利第3，590，028号公开的多柔比星 具有广谱抗癌用途并且用于治疗白血病、淋巴瘤和实性肿瘤。美国专 利第3,616,242号公开的柔红霉素用于治疗急性白血病。但是，这些 药物的使用受严重的心脏毒性副作用的限制，使得可以向病人给药的 药物总量不能超过550 mg/M2(E.A. Lefrak等，Cancer, 32:302， 1973)。 甚至在推荐的最大总累积剂量(430-650mg/]VP)处或附近，60%病人发 生显著且持续的心脏机能障碍并且14。/。发展成充血性心力衰竭(A. Dresdale等，Cancer, 52:51,1983)。因此，当使用这些药物来抑制癌症 肿瘤时，因为药物严重的心脏毒性副作用病人可能死于充血性心力衰 竭。已经发现这些蒽环类药物的心脏毒性是由13-酮部分新陈代谢还 原成13- 二氢醇代谢物产生的(RS. Mushlin等，Fed. Proc， 45:809,1986)。在多柔比星不明显地新陈代谢成13-二氢醇代谢物(多 柔比星醇)的试验系统中，没有观察到明显的心脏毒性作用(P.S. Mushlin等，Fed. Proc, 44:1274， 1985; R.D. Olson等，Fed. Proc， 45:809， 1986)。相反，13-二氢代谢物、多柔比星醇和柔红霉素醇在相对低的 浓度下在这些相同的试验系统中产生心脏毒性(l-2微克/毫升，R.D. Olson等，Proceed. Am. Assoc. Cancer Res" 26:227,1985; R.D. Olson等， Proceed Am. Assoc. Cancer Res. 28:441,1987)。如果允许在试验系统中甚至是短期保留多柔比星，发生一些新陈 代谢转化并且形成足够量的13-二氢代谢物，从而心脏毒性开始形成 (L. Rossini等，Arch. Toxicol. Suppl" 9:474，1986; M. Del Tocca等， Pharmacol. Res. Commun.， 17:1073, 1985)。因此，大量证据已经证明 例如多柔比星和柔红霉素的药物的心脏毒性来自于它们的13-二氢代 谢物产生的潜在的心脏毒性作用。(P. Mushlin等，FASEB Journal, 2:A1133, 1988; R. Boucek等，J. Biol. Chem.， 262:15851,1987;及R. Olson等，Proc. Natl. Acad. Sci.， 85:3585， 1988)。更最近地，已经发现多柔比星、柔红霉素或者其它相似蒽环类的 13-脱氧形式将不会被新陈代谢转化成心脏毒性的13-二氢形式，并且 可以将5-酮基改性成将不太可能产生自由基的形式，从而提供了附加 改善的安全性。特别是参见WO99/08687、美国专利5,984,896和 5，942，605及PCT/US 99/04704，这些专利通过引用合并入本文。从13-对甲基苯磺酰腙蒽环类制备特定的13-脱氧蒽环类的第一 个文献报道方法具有较低的产率，在大约10%的数量级(参见Smith 等，J. Med. Chem. 1978 21, 280-283)。在WO99/08687和美国专利 5,984,896中公开了从13-对甲基苯磺酰腙蒽环类合成13-脱氧蒽环类 的改进方法，该方法提高了产率。但是，这些方法使用较大过量的试 剂并且花费较长的时间。另外，产率尽管增加了但是仍低于商业生产 的最优情况。此外，使用13-对-甲基苯磺酰腙蒽环类导致这种原材料 在13-脱氧蒽环产物中有大约3%或以上。使用13-对-F-甲基苯磺酰腙 蒽环类是已知的，但是与13-对-甲基苯磺酰腙蒽环类相比，从它们的 母体13-酮蒽环类合成13-对-F-、 D-对-Cl-或13-对-硝基苯磺酰腙蒽环类产生更低的产率，并且产生更低产率的13-脱氧蒽环类。
技术实现思路
本专利技术的组合物和方法由相应的13-酮蒽环类提供了产率和纯度 增加的13-脱氧蒽环类。本专利技术的一个方面涉及由如下通式代表的化合物<formula>formula see original document page 8</formula>其中，R,、 R2和R3是H或者OH; R4是H、 OH、烷基或O-烷基； Rs是O或NH;且 R6是H、 OH或糖部分。本专利技术还涉及制备如上所述的B-苯磺酰腙蒽环的方法，包括使 13-酮蒽环或其酸式盐与苯磺酰肼在醇溶液中反应。本专利技术的再另一个方面涉及由13-苯磺酰腙蒽环类制备13-脱氧 蒽环(13-亚甲基蒽环)衍生物的方法，包括1. 通过使13-苯磺酰腙蒽环与还原剂例如氰基硼氢化钠 (NaCNBH)和强酸例如对甲苯磺酸(PTS A)在例如甲醇的醇中结合来形 成反应混合物。2. 在不搅拌和不搅动下加热反应混合物。3. 用例如碳酸氢钠(NaHC03)的碱性水溶液中和所述反应混合物，因而形成13-脱氧蒽环产物，并且在反应混合物中沉淀出盐。 4.从反应混合物中过滤出沉淀的盐、用有机溶剂从沉淀的盐中提取产物，并且用有机溶剂从滤液中提取产物。本专利技术的再另一个方面涉及通过使13-脱氧蒽环接受甲醇氨(methanolic ammonia)处理从13-脱氧蒽环类制备5-亚氨基-13-脱氧蒽环衍生物的方法。本专利技术可以将13-苯磺酰腙蒽环完全还原成相应的13-脱氧蒽环。 根据本专利技术，可以以相对简单的方式分离13-脱氧蒽环。 本专利技术可以从13-脱氧的粗产物制备5-亚氨基-13-脱氧蒽环类。 本专利技术可以在16-20小时内合成出苯磺酰腙蒽环。 根据本专利技术，可以在不需要保护糖氨基下使用甲醇氨从13-脱氧蒽环的粗产物合成5-亚氨基类似物。已经发现根据本专利技术可以使用酸式吡啶鑰盐代替强酸来促进原材料的还原，从而不需要中和或者提取反应，因而便于通过制备型HPLC来纯化产物。具体实施例方式当下面的说明书详细说明优选实施方案时，应当理解本专利技术不局 限于应用于在相关附图中阐述的结构和布置的细节，因为本专利技术允许 有其它实施方案并且能以许多方式实践。一个实施方案涉及由下式代表的化合物其中，R,、 R2和R3每个单独地是H或者OH; R4选自H、 OH、烷基或O-烷基； Rs是O或NH; R6选自H、 OH或糖。烷基典型地包含1-5个碳原子并且更典型地包含1-3个碳原子。 O-垸基典型地包含1-5个碳原子并且更典型地包含1-3个碳原 子；并且R4典型地是OCH3。上述化合物是制备用作抗癌药物的13-脱氧蒽环类化合物和5-亚 氨基-13-脱氧蒽环类衍生物的前体。在本专利技术方法中使用的蒽环化合 物的实例是多柔比星、柔红霉素、洋红霉素、表柔比星、伊达比星和 脂质体蒽环霉素(Annamycin)，多柔比星和柔红霉素是优选的。13-酮蒽环类本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种由如下通式代表的化合物： ＊＊＊ 其中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］是Ｈ或者ＯＨ； Ｒ↓［４］是Ｈ、ＯＨ、烷基或Ｏ－烷基； Ｒ↓［５］是Ｏ或ＮＨ；和 Ｒ↓［６］是Ｈ、ＯＨ或糖部分。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：GM沃尔什，RD奥尔森，
申请(专利权)人：杰姆制药有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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