本发明专利技术涉及一种改善的对糖氟化物进行氟化的方法，其中在溶剂中存在有可控量的水。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及糖衍生物的氟化方法，具体来说，本专利技术涉及氟化葡萄糖的生产。该方法尤其可用于制造放射性同位素氟化的糖衍生物，以用于诸如正电子发射断层摄影(PET)的过程。
技术介绍
在用于PET的-标记示踪剂化合物的制造方法中，最重要的因素之一是总的合成非校正收率。这不仅受该方法总化学收率的控制，还受到合成时间的控制，由于的半衰期相对较短，为109.7分钟，合成时间是十分重要的。典型地，通过-水靶底的回旋加速辐射得到水溶液形式的-氟离子。普遍的作法是进行多个步骤，以便将-氟化物转化成反应性亲核试剂，使其适合用于亲核放射性同位素标记反应。如非放射性活性氟化一样，这些步骤包括从-氟化物离子中消除水以及提供合适的抗衡离子(Handbook of Radiopharmaceuticals 2003Welch & Redvanly eds.Ch.6pp 195-227)。然后使用无水溶剂进行亲核放射性同位素氟化反应(Aigbirhio等人，1995 J.Fluor.Chem.70pp 279-87)。从氟化物离子中除去水称之为产生“裸”氟化物离子。据信大量水的存在导致氟化物离子发生溶剂化，这屏蔽着氟化物不受保护糖前体上的亲核进攻。因此，本领域中将除水视作增加氟化物反应性及避免存在水造成羟基化副产物的必要步骤(Moughamir等人，1998 Tett.Letts.39pp 7305-6)。US 6,17 2,207涉及一种合成-标记化合物如-氟脱氧葡萄糖(-FDG)的方法，该专利教导氟化试剂必须通过向水溶液中加入乙腈，然后通过共沸蒸发至干，制成完全无水。合成-FDG最常用的方法是Hamacher等人，J.Nucl.Med.27235-238(1986)中的方法，其中1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-O-三氟甲磺酰基-β-D-吡喃甘露糖与氟化物的反应在无水溶剂中进行。目前用于制造-标记糖衍生物的方法造成了某些问题；其中之一是除去所有来自氟化物离子的残余水合溶剂十分耗时，因此影响着总的非校正合成收率。另外，如果必须除去所有残余水，则在任何自动合成仪上合成上和机械上的复杂性均会增加。例如，合成可能需要更多的干燥循环，而合成仪上可能需要更有效的加热器来进行合成。而且，很难保证放射性同位素氟化反应始终是可重复的。这是因为溶剂中常有少量的残余水(例如高达1000ppm)，而总的非校正合成收率根据标记反应过程中存在残余水的量大幅变化。结果已经证明，可以保持水含量在1500ppm+/-200ppm，偏差为15％。在750ppm下这种水绝对偏差将会使百分比偏差加倍。本专利技术已经作出出乎意料的发现，即并不必要在无水条件下进行糖衍生物的氟化。事实上，如果反应混合物中水的量得到认真控制，则该过程的放射性同位素化学纯度(因而和总收率)实际上得以提高。这相对于现有技术中强调必须在无水条件下进行反应是尤其出人意料的。因此，在本专利技术的第一个方面提供一种制备氟化糖衍生物的方法，该方法包括使非氟化糖衍生物与氟化物反应，其特征在于所述反应在含有其量大于1000ppm且小于50,000ppm的水的溶剂中进行。本专利技术的方法相比现有技术方法具有很大的优势。首先，已经发现在存在这些可控量的水的情况下反应的收率并无降低，而是实际上得以升高。第二，由于反应混合物含有其量大于1000ppm的水，更容易保证反应混合物中所存在水的量一致(例如通过有意地用水使标记溶剂不纯)，这意味着反应条件始终可重复。第三，可以消除现有技术方法中所用的一些干燥步骤，这将会从试剂成本和合成仪的制造成本这两个方面降低该方法的总成本。预计更为简单的方法将会对方法的总体可靠性产生积极影响。在本说明书中，术语“非氟化糖衍生物”是指其中的OH基团中的一个被离去基团取代的多糖、寡糖、二糖或单糖，其任选地与固体载体结合，例如WO-A-03/002157中所教导。本专利技术的方法特别适合对单糖如葡萄糖、果糖、核糖、阿拉伯糖、甘露糖或半乳糖进行氟化。在“保护的非氟化糖衍生物”中，糖的其它OH基团由适当的保护基保护。术语“氟化糖衍生物”是指其中的OH基团中的一个被氟取代的多糖、寡糖、二糖或单糖，例如葡萄糖、果糖、核糖、阿拉伯糖、甘露糖或半乳糖。在“保护的氟化糖衍生物”中，糖的其它OH基团由适当的保护基保护。本专利技术所用的保护糖衍生物用的适当保护基是本领域公知的，例如，John Wiley & Sons Inc.出版、Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts的“Protecting Groups in Organic Synthesis”中对此进行了描述。所选的具体保护基将取决于氟化产物的预定用途，但是，例如，羟基可以通过转化成烷基酯或芳香酯加以保护，例如，通过与烷酰氯如乙酰氯反应进行。或者，烷基可以转化成醚，如烷基醚或苄基醚。优选地，起始原料和反应产物均为保护的糖衍生物。适当的离去基团是本领域公知的，包括甲苯磺酸酯和甲磺酸酯。但是，特别优选离去基团为三氟甲磺酸酯(triflate)基团。氟化反应通常是亲核取代反应，离去基团被氟取代可以使糖的立体化学通过SN2机理转变。因此，起始的非氟化糖衍生物将常常是不同于产物的糖的衍生物。优选的产物是保护的氟化葡萄糖衍生物，其可以由相应的甘露糖衍生物如四乙酰基甘露糖衍生物制备。该反应特别适合由1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-三氟甲磺酰基-β-D-吡喃甘露糖(四乙酰基甘露糖三氟甲磺酸酯)制备2-氟-1，3，4，6-四-O-乙酰基-D-葡萄糖(四乙酰基氟葡萄糖或pFDG)。适当的溶剂包括非质子有机溶剂，如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、环丁砜或N-甲基吡咯烷酮、或其任意混合物。但是，已经发现乙腈尤其适合用作反应溶剂。尽管在溶剂中含有至少1000ppm且小于50,000ppm的水得到的反应收率有所提高，当含水量为约1000至15,000ppm时已实现更好的改善。使用含水量为约2000至7000ppm、合适地为2500至5000ppm的溶剂实现的结果最好。在一个实施方式中，优选的含水量为3000ppm至6000ppm。如本文所用，术语“ppm”在描述指定溶剂含水量时是指μg水/克。通过对溶剂进行干燥直至达到所需含水量，或者向干燥溶剂中加入适量水，可以实现溶剂中的精确含水水平。氟化物可以在水溶液中生成，在这种情况下，通过反复加入溶剂然后蒸发溶剂/水混合物，或者用所需的有机溶剂稀释水相氯化物，可以得到具有所需含水量的氟化物溶液。通过使用清除剂树脂，例如官能化聚苯乙烯树脂，如环氧树脂、异氰酸甲酯或酸酐官能化树脂，以从氟化物溶液中除水，还可以减少溶剂的含水量。适合的树脂是市售的，例如获自Novabiochem。通过使用合适的催化剂如4-二甲基氨基吡啶(4-DMAP)，可以提高清除剂树脂的性能。在该实施方式中，可以通过将清除剂树脂与氟化物溶液在容器中混合，然后通过过滤分离出清除剂树脂，从而进行干燥步骤。另外可选地，尤其适合地，在自动合成仪中使用清除剂树脂时，可以将清除剂树脂包含在容器中，使溶液通过该容器经过。可以使氟化物溶液以连续流动的方式通过清除剂树脂，例如，流速为0.1ml/mi本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备氟化糖衍生物的方法，所述方法包括使非氟化糖衍生物与氟化物反应，其特征在于所述反应在含有其量大于１０００ｐｐｍ且小于５０，０００ｐｐｍ的水的溶剂中进行。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：NJ奥斯博恩，J格里格，RP佩蒂特，A威尔逊，NA鲍威尔，
申请(专利权)人：通用电气健康护理有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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