多西他赛包合物、多西他赛包合物的制备方法及应用技术

本发明专利技术提供一种多西他赛包合物，所述多西他赛包合物由摩尔比为10:0.8～1.2的叶酸‑环糊精偶联物和叶酸‑多西他赛偶联物制得；所述叶酸‑环糊精偶联物由摩尔比为1:1～3的叶酸和环糊精制得；所述叶酸‑多西他赛偶联物由摩尔比为2:0.8～1.5的叶酸和多西他赛制得。本发明专利技术还提供了所述多西他赛包合物的制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明专利技术提供的多西他赛包合物具有叶酸能与细胞膜表面的叶酸受体结合，达到靶向治疗的目的，同时未使用Tween80等有毒溶剂，无毒副作用。

Preparation and application of docetaxel inclusion complex and docetaxel inclusion compound

The invention provides a docetaxel inclusion, the docetaxel inclusion by the molar ratio of 10:0.8 to 1.2 cyclodextrin conjugates of folic acid and folic acid docetaxel conjugates prepared; the folic acid cyclodextrin conjugates by the molar ratio of 1:1 to 3 of folic acid and cyclodextrin refined; the folic acid docetaxel conjugates by the molar ratio of 2:0.8 to 1.5 of folic acid and a docetaxel was. The invention also provides a preparation method of the docetaxel inclusion compound and its application in preparing antitumor drugs. The docetaxel inclusion compound provided by the invention has the advantages that folic acid can combine with the folic acid receptor on the surface of the cell membrane to achieve the goal of targeted therapy, and no toxic solvents such as Tween80 are used at the same time, and no toxic or side effects are caused.

【技术实现步骤摘要】
多西他赛包合物、多西他赛包合物的制备方法及应用
本专利技术涉及医药化工领域，特别地，涉及一种多西他赛包合物、多西他赛包合物的制备方法及应用。
技术介绍
环糊精(Cyclodextrins,简称为CD)是超分子化学第二代主体化合物，是一组环状低聚蔔萄糖的简称。环糊精分子的疏水空腔和亲水表面以及具有手性的微环境使其能够选择性地结合各种有机、无机和生物小分子而形成主-客体包结配合物，因此，环糊精在医药行业被广泛地应用于改善药物稳定性和溶解度、降低毒性、掩盖异味以及提高生物利用度和液体药物粉末化等作用。且环糊精包合是一项操作简单、行之有效的增加难溶性药物溶解度的技术。叶酸(Folicacid，FA)受体分布于细胞膜表面，为一种被磷脂酞肌醇锚在细胞膜上的叶酸结合蛋白，可通过特异性磷脂酶C或D将其切除，在卵巢癌、结肠直肠癌、乳腺癌、肺癌和肾细胞癌等多种肿瘤细胞膜表面上的叶酸受体活性和数量显著高于一般正常细胞。可利用叶酸介导药物靶向肿瘤细胞，增加药物在病灶局部的浓度、提高疗效，降低毒副作用，达到靶向治疗目的。多西他赛为一种紫杉醇衍生物，能抑制细胞分裂，多用于治疗晚期乳腺癌、非小细胞肺癌等肿瘤疾病。多西他赛的溶解性差，几乎不溶于水，现有技术采用Tween80增溶、乙醇助溶以制得药物制剂。由于Tween80的存在使得该制剂在临床使用过程中会导致如过敏反应、神经毒性等严重不良反应。多西他赛该类药物为细胞毒性抗肿瘤药物，进入体内后分布无选择性到达全身各组织器官从而带来全身毒副作用，易造成神经系统、免疫系统毒性，特别是易造成中性粒细胞减少症等免疫系统毒性，极大伤害患者的身心健康，使其临床应用受到限制。因此，有必要对现有多西他赛药物制剂进行进一步开发，提高多西他赛抗肿瘤药物的水溶性，避免使用表面活性剂和有毒溶剂；同时选择合适的肿瘤靶向因子降低药物毒副反应。
技术实现思路
为解决上述现有多西他赛药物制剂毒副作用大的技术问题，本专利技术提供一种毒副作用小、能靶向治疗的多西他赛包合物、多西他赛包合物的制备方法及应用。本专利技术提供了一种多西他赛包合物，所述多西他赛包合物由摩尔比为10:0.8～1.2的叶酸-环糊精偶联物和叶酸-多西他赛偶联物制得；所述叶酸-环糊精偶联物由摩尔比为1:1～3的叶酸和环糊精制得；所述叶酸-多西他赛偶联物由摩尔比为2:0.8～1.5的叶酸和多西他赛制得。在本专利技术提供的多西他赛包合物的一种较佳实施例中，所述叶酸环-糊精偶联物由所述叶酸的羧基和所述环糊精的羟基连接形成。在本专利技术提供的多西他赛包合物的一种较佳实施例中，所述叶酸-环糊精偶联物分子结构式如下：在本专利技术提供的多西他赛包合物的一种较佳实施例中，所述叶酸-环糊精偶联物由所述叶酸和所述多西他赛通过腙键结合形成。在本专利技术提供的多西他赛包合物的一种较佳实施例中，所述叶酸-多西他赛偶联物分子结构式如下：本专利技术提供一种基于上述多西他赛包合物的制备方法，包括以下步骤：步骤一、取叶酸、琥珀酰亚胺、DCC避光条件下反应，制得FA-NHS，即叶酸琥珀酰亚胺酯；步骤二、取步骤一制备的所述FA-NHS和环糊精在避光条件下反应，将得到的反应液倒入冰冻的丙酮和乙醚的混合液中，抽滤、干燥得到FA-CD，即叶酸-环糊精偶联物；步骤三、取多西他赛用乙醇溶解，加入水合肼反应，减压蒸馏后得到粘稠液体，加入乙醚洗涤析出固体，减压干燥得到白色固体为DTX-Hz；步骤四、将步骤三制备的DTX-Hz加入步骤一中制备的FA-NHS溶液中避光条件下反应，抽滤除去白色固体得到水溶液，将水溶液滴加至乙醚中，析出黄色固体，黄色固体为FA-DTX，即叶酸-多西他赛偶联物；步骤五、将步骤四制备的FA-DTX溶于乙醇中得到FA-DTX乙醇溶液，将步骤二制备的FA-CD溶于水中得到FA-CD水溶液，将FA-DTX乙醇溶液逐滴加到FA-CD水溶液中，磁力搅拌12-36小时，旋转蒸发除去乙醇，用膜过滤法除去不溶性颗粒得到滤液，将滤液冷冻干燥，制得FA-CD/FA-DTX，即多西他赛包合物。在本专利技术提供的多西他赛包合物的制备方法一种较佳实施例中，所述步骤二具体为：取溶于吡啶的环糊精，加入步骤一制备的FA-NHS中，充入惰性气体保护，在温度50～60℃条件下避光反应3～5h，制得反应液；将反应液冷却倒入冰冻的丙酮、乙醚混合液中，抽滤得到橙黄色固体，将橙黄色固体用水溶解，倒入甲醇中重结晶，减压干燥，制得FA-CD，即叶酸-环糊精偶联物。在本专利技术提供的多西他赛包合物的制备方法一种较佳实施例中，所述步骤三和步骤四具体为：步骤三、取溶解于乙醇的多西他赛，加入85％水合肼反应3～5小时，在不大于40℃的温度下减压蒸馏得到粘稠液体，加入乙醚洗涤析出固体，减压抽滤、干燥得到白色固体为DTX-Hz；步骤四、取步骤三制备的DTX-Hz加入步骤一制备的FA-NHS溶液中，充入惰性气体保护，室温避光搅拌反应48～56小时，抽滤除去白色固体得滤液，将滤液滴加至乙醚中，析出粘稠固体，再滴加乙酸乙酯洗涤，减压抽滤、干燥制得黄色固体，黄色固体为FA-DTX，即叶酸-多西他赛偶联物。在本专利技术提供的多西他赛包合物的制备方法一种较佳实施例中，所述步骤五中旋转蒸发乙醇的温度为40℃，膜过滤法采用滤膜的孔径为0.3～0.5μm。本专利技术提供一种基于上述任一所述的多西他赛包合物在制备抗肿瘤药物中的应用。相较于现有技术，本专利技术提供的多西他赛包合物、多西他赛包合物的制备方法及应用，具有以下有益效果：一、通过所述叶酸-环糊精偶联物和所述叶酸-多西他赛偶联物制备所述多西他赛包合物，使得其具有双靶头，细胞膜表面的叶酸受体可与所述叶酸结合，介导多西他赛进入细胞内，从而达到靶向治疗癌细胞的目的；二、在所述多西他赛包合物中加入环糊精，增加所述多西他赛包合物的稳定性和溶解度；三、所述多西他赛包合物不含表面活性剂和有毒溶剂，无毒副作用；四、所述多西他赛包合物采用水溶法制备，操作简单易得。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图，其中：图1是本专利技术提供的多西他赛包合物一较佳实施例的制备方法步骤流程图；图2是本专利技术提供的叶酸-环糊精偶联物一较佳实施例的制备方法步骤流程图；图3是本专利技术提供的叶酸-环糊精一较佳实施例的合成反应路线图；图4是本专利技术提供的FA-CD采用傅立叶红外光谱法得到的红外图谱；图5是本专利技术提供的FA-CD采用核磁共振法得到的核磁共振图谱；图6是本专利技术提供的FA-CD采用差示热分析法得到的差示热图谱；图7为本专利技术提供的FA-DTX一较佳实施例的合成反应路线图；图8是本专利技术提供的FA-DTX采用傅立叶红外光谱法得到的红外图谱；图9是本专利技术提供的FA-DTX采用核磁共振法得到的核磁共振图谱；图10是本专利技术提供的FA-DTX的质谱图；图11是本专利技术提供的FA-CD/FA-DTX采用傅立叶红外光谱法得到的红外图谱；图12是本专利技术提供的FA-CD/FA-DTX采用差示热分析法得到的差示热图谱。具体实施方式下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种多西他赛包合物，其特征在于，所述多西他赛包合物由摩尔比为10:0.8～1.2的叶酸‑环糊精偶联物和叶酸‑多西他赛偶联物制得；所述叶酸‑环糊精偶联物由摩尔比为1:1～3的叶酸和环糊精制得；所述叶酸‑多西他赛偶联物由摩尔比为2:0.8～1.5的叶酸和多西他赛制得。

【技术特征摘要】
2016.12.09 CN 20161113047621.一种多西他赛包合物，其特征在于，所述多西他赛包合物由摩尔比为10:0.8～1.2的叶酸-环糊精偶联物和叶酸-多西他赛偶联物制得；所述叶酸-环糊精偶联物由摩尔比为1:1～3的叶酸和环糊精制得；所述叶酸-多西他赛偶联物由摩尔比为2:0.8～1.5的叶酸和多西他赛制得。2.根据权利要求1所述的多西他赛包合物，其特征在于，所述叶酸-环糊精偶联物由所述叶酸的羧基和所述环糊精的羟基连接形成。3.根据权利要求2所述的多西他赛包合物，其特征在于，所述叶酸-环糊精偶联物分子结构式如下：4.根据权利要求1所述的多西他赛包合物，其特征在于，所述叶酸-环糊精偶联物由所述叶酸和所述多西他赛通过腙键结合形成。5.根据权利要求4所述的多西他赛包合物，其特征在于，所述叶酸-多西他赛偶联物分子结构式如下：6.一种基于权利要求1～5任一所述的多西他赛包合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一、取叶酸、琥珀酰亚胺、DCC避光条件下反应，制得FA-NHS，即叶酸琥珀酰亚胺酯；步骤二、取步骤一制备的FA-NHS和环糊精在避光条件下反应，将得到的反应液倒入冰冻的丙酮和乙醚的混合液中，抽滤、干燥得到FA-CD，即叶酸-环糊精偶联物；步骤三、取多西他赛用乙醇溶解，加入水合肼反应，减压蒸馏后得到粘稠液体，加入乙醚洗涤析出固体，减压干燥得到白色固体为DTX-Hz；步骤四、将步骤三制备的DTX-Hz加入步骤一中制备的FA-NHS溶液中避光条件下反应，抽滤除去白色固体得到水溶液，将水溶液滴加至乙醚中，析出黄色固体，黄色固体为FA-DTX，即...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡英，徐蓓华，陶金，杨云旭，
申请(专利权)人：浙江医药高等专科学校，
类型：发明
国别省市：浙江,33