用普伐他汀减缓冠状动脉粥样硬化进程的方法技术

本发明专利技术提供了减缓冠状动脉粥样硬化进程的方法，该方法是给已确诊的冠状动脉疾病和血胆甾醇过多的患者长时期施用普伐他汀。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及在长时期内应用普伐他汀减缓冠状动脉粥样硬化(尤其是已确诊的冠状动脉疾病和血胆甾醇过多患者中的冠状动脉粥样硬化)进程速度的方法。根据本专利技术，令人惊异地意外发现，用普伐他汀治疗冠状动脉疾病和血胆甾醇过多的患者，明显而显著地减缓了冠状动脉粥样硬化的进程。因此，根据本专利技术，提供了降低冠状动脉粥样硬化进程速度的方法，其中通过全身给药途径例如口服或胃肠外给药途径，给需要治疗的患者施用治疗上有效量的普伐他汀。待治疗的患者通常已确诊患有冠状动脉疾病和/或血胆甾醇过多。另外，根据本专利技术，还提供了降低男性冠状动脉粥样硬化进程速度至少约40％的方法，该方法包括在足够长的时期内每天给需要治疗的患者施用约10-80mg普伐他汀，结果降低冠状动脉粥样硬化进程速度的至少约40％。普伐他汀是一种HMG CoA还原酶抑制剂，在美国专利No.4,346,227中已经公开。在本文中使用的术语“普伐他汀”是指其游离酸形式或其盐形式，优选商标名为Pravacol的可买得到的普伐他汀钠盐。本文中使用的术语“冠状动脉疾病”(CAD)是指包括冠状动脉的粥样硬化、早期心肌梗塞形成、心绞痛和/或心力衰竭在内的疾病。本文中使用的术语“血胆甾醇过多”是指血清低密度脂蛋白胆甾醇(LDL-C)浓度为≥130和＜190mg/dL。患者还可能有粥样硬化方面冠状动脉疾病的其它危险因素，例如高甘油三酸酯、高血压、早期心肌梗塞形成以及吸烟者(Smoker)所有的其他危险因素等。应当注意到，待治疗的患者可能已经或者可能没有确诊如上文所述的冠状动脉疾病和/或血胆甾醇过多，并且根据本专利技术应用普伐他汀将仍能明显减缓冠状动脉粥样硬化进程的速度。在实施本专利技术的方法时，可以给哺乳动物例如狗、猫、人等施用普伐他汀，因此普伐他汀可配制在常规全身给药的剂型中，例如片剂、胶囊剂、酏剂或注射用制剂。上述剂型中还可包括必需的载体物质、赋形剂、润滑剂、缓冲剂、抗菌剂、增量剂(例如甘露糖醇)、抗氧化剂(抗坏血酸或亚硫酸氢钠)等。虽然胃肠外给药的剂型也很令人满意，但优选口服剂型。给药的剂量必须根据患者的年龄、体重、病症以及给药途径、剂型、用药方法和所需结果仔细调整。因此，对于口服给药，每天分单次或多次施用约10-80mg，优选每天分单次或多次施用约30～50mg，更优选每天单次施用40mg剂量的普伐他汀，可以取得令人满意的结果。一种优选的口服剂型例如片剂或胶囊剂可含有约10～80mg，优选约10～40mg，更优选约20mg剂量的普伐他汀。可以配制各种大小例如总重量为约15～2000mg的片剂，其中含有上述剂量范围的活性物质，其余成份是按照药学实践生理上适用的载体或其他物质。当然，这些片剂可以刻痕作标记以提供均分剂量。可按类似方法配制明胶胶囊剂。还可以按下法配制液体制剂将活性物质溶解或悬浮在作为药品管理适用的常规液体载体中，以便提供分1～4茶匙给药的所需剂量。可加入在片剂中的辅料说明如下粘合剂例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂例如磷酸二钙或纤维素；崩解剂例如玉米淀粉、土豆淀粉、藻酸等；润滑剂例如硬脂酸或硬脂酸镁；甜味剂例如蔗糖、天冬甜精、乳糖或糖精；调味剂例如桔橙、欧薄荷、冬青油或樱桃油。当剂量单元形式是一种胶囊时，它除含有上述类型的物质以外，还可含有液体载体例如脂肪油。可以存在各种其它物质，作为包衣材料或者是为了调整单元剂量的物理形式。例如，片剂或胶囊剂可以用虫胶、糖或者虫胶和糖一起包衣。酏剂和糖浆剂可含有活性化合物、水、醇等(作为载体)、甘油(作为稳定剂)、蔗糖(作为甜味剂)、羟苯甲酸甲酯和丙酯(作为防腐剂)、染料和调味剂例如樱桃或橙桔。上述制剂可用于长时期给药，即长达必须明显减缓冠状动脉粥样硬化的进程。还可使用所述制剂的缓释等形式(长效制剂)，所述缓释形式可每半周、每周、每月提供所述剂量。为取得最低限度的效果，需要至少一至两月的给药时期，或者需要给药直至已明显减缓了冠状动脉粥样硬化进程的速度。可以终身持续施用普伐他汀制剂，以确保能够持续取得和保持冠状动脉粥样硬化进程的减缓。附图说明图1是显示各种定量冠状动脉评估标准的冠状动脉部分的示意图(A、B、C和D)；图2是标绘图，显示在平均和最小冠状腔直径上用普伐他汀治疗的效果，以及所有受试者经后续血管造影术测得的狭窄百分数。下列实施例代表本专利技术优选的实施方案。实施例1如下所述配制具有下列组分的普伐他汀片剂成分 重量份数普伐他汀 7乳糖 67微晶纤维素 20Croscarmellose sodium 2硬脂酸镁 1氧化镁3用合适的混料器将普伐他汀、氧化镁和一部分(30％)乳糖一起混合2～10分钟。将所得的混合物通过#12～#40目网筛。加入微晶纤维素、croscarmellose sodium和剩余的乳糖并将混合物混合2～10分钟。然后加入硬脂酸镁并继续混合1～3分钟。然后将所形成的均匀混合物压制成每片含有5mg、10mg、20mg或40ml普伐他汀的片剂，根据本专利技术这些片剂可用于减缓冠状动脉粥样硬化的进程。实施例2用常规的药物技术配制含有20mg普伐他汀和惰性成分即微晶纤维素、吡咯烷(providine)、乳糖、硬脂酸镁和croscarmellosesodium(如1994 PDR中所述)的普伐他汀片剂。根据本专利技术，可用普伐他汀片剂来减缓冠状动脉粥样硬化的进程。实施例3本实施例讲述了由47位研究人员在美国13个地方进行的题为“Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in theCoronary Arteries(PLAC I)”的大规模国家多中心研究(largenational multicenter study)。在Am J.Cardiol.1993；72∶31-35中讨论了所述研究的内容。研究时间为1987年12月29日至1993年6月23日。目的测定用普伐他汀进行的治疗是否能够逆转或延缓冠状动脉粥样硬化的进程，以及是否能降低患有冠状动脉疾病(CAD)的不特严重的血胆甾醇过多患者中不利的心血管后遗症。治疗期对患者治疗36个月。研究方案和方法这是随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验。经历了基础冠状动脉血管造影术(CAG)的受试者中选择合格者用于研究。在饮食评定和计划之后，将合格的患者随机地(1∶1)或者每天接受40mg普伐他汀或者接受安慰剂。在研究期间保持给药剂量恒定。在治疗的最后重复进行冠状动脉血管造影术。患者分布和统计学特征四百零八(408)名患者随机性分组(普伐他汀，206；安慰剂，202)，并且264名患者完成了36个月的包括后续血管造影术在内的研究治疗。随机性患者(77％男性、23％妇女)的平均年龄为56.8岁(普伐他汀组)和57.3岁(安慰剂组)。诊断和患者筛选标准75岁以下的男性和绝经后或手术不育的妇女如果符合以下标准，它们就适合用于研究近期心肌梗塞形成(MI)后进行冠状血管造影术，或者为经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)进行冠状血管造影术，条件是所述造影术没有提示完全正常的冠状动脉；或者为诊断慢性或不稳定性心绞痛而进行冠状血管造影术，提示至少一个血管造影术确证的狭窄在主冠状动脉上≥50％；血清LDL-C≥130并且＜190mg/dL以及甘本文档来自技高网...

【技术保护点】
普伐他汀在制备用于减缓冠状动脉粥样硬化进程的药物方面的应用。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：ME麦加文，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]