环己烷衍生物及该化合物用于制备药物的应用制造技术

＊＊＊ Ⅰ 环己烷衍生物，其制备方法和该化合物在治疗疾病中的应用。 式Ⅰ的环己烷衍生物，其中Ｒ↑［２］，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］具有所定义的含义，并且描述了它们的制备方法。这些化合物具有药物活性用途，因此可以用作药物。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
EP—A—0587088涉及通式A的取代环己烷衍生物 它们能够抑制哺乳动物肝脏中的葡萄糖—6—磷酸酶系统，因此可以用作药物。在通式A中，各种基团的含义如下R1CN，COOH，被保护基团保护的COOH基团，C1—C4—链烷酰基，SO3—C1—C4—烷基，SO3H，SO2NR8R9，PO(OH)2，PO(OH)(O—C1—C4—烷基)，PO(O—C1—C4—烷基)2，R2C1—C10—烷基(R11)n，O—C1—C10—烷基(R11)n，C2—C10链烯基(R11)n，O—C3—C10—链烯基(R11)n，C2—C10—炔基(R11)n，O—C3—C10—炔基(R11)n，S—C1—C10—烷基(R11)n，S—C3—C10链烯基(R11)n，S—C3—C10—炔基(R11)n，NH—C1—C10—烷基(R11)n，NH—C3—C10—链烯基(R11)n或NH—C3—C10—炔基(R11)n，其中R11在每项基团中都可以任意地被R12取代；R3，R11和R13具有1至10个碳原子的烷基，具有3—8个环碳原子的环烷基，苯基，萘基，菲基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，嘧啶基，吲哚基，咪唑基，香豆素基团，邻苯二甲酰亚胺基，喹啉基，哌嗪基，四唑基，三唑基，恶唑基，或它们的噻吩并，吡啶并，嘧啶并，或苯并稠合衍生物，其中的芳香环或芳香杂环可以被F，Cl，Br，I，OH，CF3，—NO2，CN，C1—C4—烷氧基，C1—C4—烷基，NR8R9，苯基，苄基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡啶基，O—苯基或O—苄基取代基以相同或不同方式取代一次或多次，而且R3，R11和R13可以是相同或不同；R4，R5和R6H，OH，被常规的醇保护基保护的OH基团，F，Cl，Br，或具有定义R2的含义，其中R4，R5和R6可以相同或不同；R7C1—C4—烷基，苯基或苄基；R8和R9H，C1—C4—烷基，C1—C4—烷酰基，可以随意被F，Cl，Br，I，OH，O-C1—C4—烷基，CF3，—NO2或CN取代的苯基，其中R8和R9可以相同或不同，或者R8和R9与氮原子一起形成一个4—至10—的，饱和的杂环，其中的一个CH2基可以随意地被O，S或NR10取代，R10H，C1—C4—烷基，苯基或苄基R12苯基，萘基，菲基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，嘧啶基，吲哚基，咪唑基，香豆素基团，邻苯二甲酰亚胺基(phthaliminyl)，喹啉基，哌嗪基，四唑基，三唑基，恶唑基，或它们的噻吩并或苯并稠合衍生物，其中的芳香环或芳香杂环可以被F，Cl，Br，I，OH，CF3，—NO2，CN，C1—C4—烷氧基，C1—C4—烷基，C2—C4—链烯基，NR8R9，苯基，苄基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，吡啶基，O—苯基或O—苄基取代基以相同或不同方式取代一次或多次；X(CH2)m，—CH＝CH—，—C≡C—，—CH2—O—CH2，—CH2—S—CH2—或 Y(CH2)m，O，S，NR8，Z(CH2)m，S，O，S—C1—C10—烷基，O—C1—C10—烷基，CH＝CH，CH＝CF，CH≡CCl，CH＝CBr，CH2—CO，CH2—CHF，CH2—CHCl，CH2—CHBr，CH2—CHl，C3—C10—环亚烷基，C3—C10—环亚烯基(cycloalkeny—lene)其中1至3环碳原子可以被硫、氧或氮原子，COOR7，C≡C，CH＝C(C1—C4—烷基)，CH＝C(CN)，CH＝C(NR8R9)，CH＝C(C1—C4—链烷基)，CH＝C(R13)，NR8所替代，并且，如果Y是氧，—C—Z—R3同时可以是选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸，酪氨酸，及其被常规保护基团所保护的衍生物一组中的氨基酸残基，n0，1或2，m0，1，2，3或4。十分令人惊奇地发现，在通式A的化合物中有一些带有非常特殊的基团并且在EP—A—0 587 088中没有记载的化合物对哺乳动物肝脏中的葡萄糖—6—磷酸酶系统具有非常强的抑制作用。因此本专利技术涉及通式 的环己烷衍生物及其生理学上可耐受的盐。其中R2是O—C3—C5—烷基—(R11)，其中烷基基团是直链的，支链的或环状的，和R11是苯基，它可以在4位上被氟、氯或甲基随意所取代，而R4和R5可以相同或不同，和/或是OH。根据本专利技术式I的化合物，它含有一些立体中心，本专利技术涉及所有可能的对映体和非对映体。它们都由式I所表示。在一种酶检测中对本专利技术化合物作用于肝脏微粒体中葡萄糖—6—磷酸酶系统的效果进行研究。使用雄性Wistar大鼠的新鲜肝脏器官制备含有葡萄糖—6—磷酸酶的微粒体组分，并按照现有文献〔Canfield，W.K.和Arion，W.J.，J.Biol.Chem.263，7458—7460，(1988)〕中所述制备进行。这种微粒体组份可以存放在—70℃下至少2个月而不会明显失去活性。按照文献〔Arion，W.J.in Methods Enzymol.174，AcademicPress 1989，58—67页〕中所述通过测定葡萄糖—6—磷酸酶中释放的磷酸盐来实现对葡萄糖—6—磷酸酶活性的测定。0.1ml的测试混合物中含有被测试的物质，葡萄糖—6—磷酸盐(1mmol/l)，0.1mg的微粒体组份和100mmol/l的HEPES缓冲液(4—(2—羟甲基)哌嗪—1—乙基磺酸)，pH7.0。加入酶后启动反应，在室温下经过20分钟之后，加入0.2ml的磷酸盐试剂终止反应。样品在37℃下培养30分钟，然后在570nm下测定蓝色吸光率(A)。根据下列计算式通过与不合测试物质的对照反应物比较得出测试物质的抑制活性 如果需要，测试物质的抑制活性可用测试物质的浓度的函数来测定，由此计算出的酶活性50％抑制(IC50)。对下面所述的化合物测定了其IC50值例1 例2 例3 例4 例5 例6 例7 本专利技术的化合物是从EP—A—0587088所要求化合物中选择的化合物。本专利技术式I的化合物可以按类似于EP—A—0587088中所述的方法制备，如果R2＝O—C3—C5—环烷基(R11)n，最好是按照类似于德国专利申请P4413402.9中所建议的制备起始物质的方法完成该反应。实施例11.制备起始化合物1e阶段a 室温在氩气下将2.95g(0.0985mol)的NaH，80％浓度，分批加入到含有5升无水甲醇和1.5升无水四氢呋喃的溶液中。同样在室温下加入固体的化合物1(参见EP—A—0587088)。3—4小时之后可得到一种澄清的溶液。为了进一步进行反应，加入6.0g的冰醋酸(pH—5)，然后分批加入2升的水。形成一种未反应的内酯絮状沉淀，可以将其过滤除去而不会带来麻烦。(回收起始物)将滤液浓缩直至形成一种稠的白色沉淀。将该混合物用冰冷却，并抽吸过滤除去沉淀，并用1∶1的冰冷甲醇/水洗涤。在1毫巴压力和40℃下干燥沉淀物，之后得到370g(86％)的白色固体化合物16。M.P.102—104℃阶段b 将384.0g(0.879mol)从阶段a得到的乙醇1b溶于1.3升的无水二氯甲烷中。然后加入10.74克(0.0879mol)的4—二甲基氨基吡啶和364.8ml(本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的一种环己烷衍生物及其生理学上可耐受的盐＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↑［２］是Ｏ－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［５］－烷基－（Ｒ↑［１１］），其中烷基基团是直链，支链或环状的，和Ｒ↑［１１］是苯基，在它的４位上可以随意地被氟、氯或甲基所取代， 和Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］是相同的或不同，并且是Ｈ或ＯＨ。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：H海莫尔，G舒伯特，HJ布格，A赫林格，S埃芬迪克，
申请(专利权)人：赫彻斯特股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]