苯并吡喃化合物，它们的制备方法和含有它们的药物组合物技术

＊＊＊ 式（Ⅰ）化合物，其异构体和药物上可接受的酸加成盐。其中ｎ代表１或２，Ｒ↓［１］代表氢原子或烷基，苄基，乙酰基，苯甲酰基，烯丙基，吡啶羧基，吡啶甲基，酰氨基烷基（任意取代的），吡啶氨基羧基，苯二甲酰亚氨基烷基，二氢苯并噻喃基氧烷基或（苯并二烷基氧）烷基，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］或Ｒ↓［４］，可以相同或不同，代表氢或卤原子或烷基，烷氧基，羟基，乙酰基，氨基羧基，氨基甲基，氰基，硝基或氨基，苯基（可被或不被取代），呋喃基，吡啶子基，噻吩基或吡啶基，或者，当它们位于相邻碳原子上时，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］与连接它们的碳原子组成呋喃或苯环。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的苯并吡喃化合物，它们的制备方法和含有它们的药物组合物。除了它们是新化合物外，本专利技术的化合物还有特别优良的性质，即就5—HT2A受体而言它们可以有选择地结合5—HT2C含血清素能受体。该新性质在现有技术中，例如专利WO 9006927，EP410,535，EP539,209或EP95666所述的那些最相关的化合物，从未公开。已经充分证实伸向边缘系统和皮质的上行血清素能，多巴胺能和肾上腺素能途径在控制情绪和在病因学及治疗精神病如精神分裂症，抑郁症和焦虑症以及侵略症和其它冲动症中起着决定性作用(M.J.Millan et al.，Drug News&Perspectives，5，397-406，1992；A.Y.Deutch et al.，Schizophrenia，4，121-156，1991；H.Y.Meltzer and J.F.Nash，Pharmacol.Rev.，43，587-604，1991)。这些途径表示它们的作用是通过大量不同的受体，为了鉴定这些疾病中所涉及的受体种类正在进行更大的、不断的努力。因此希望，通过用激动剂和拮抗剂改变它们的活性，可以矫正反映出单胺能系统机能障碍的疾病。关于5—羟色胺(5—HT)，至少7种不同类型受体已被无性繁殖，虽然目前在功能方面对它们中的几种的认识还相当有限。然而，对于存在于脑中的5—HT2受体的两种子型，5—HT2A和5—HT2C，具有良好的指征，即它们特别与控制情绪(J.F.W.Deakin，Pharmacol.Biochem.Behav.，29，819—820，1988)以及几种生理功能的调节有关，如食欲(G.A Kennett et al.，Eur.J.Pharmacol.，164，445—454，1989)，睡眠(C.Dugovic et al.，Psychopharmacology，97，436—442，1989)，性行为(H.H.G.Berendsen et al.，Psychopharmacology，101，57—61，1990)，运动活力(G.A.Kennett and G.Curzon，Psychopharmacology，96，93—100，1988)和心血管功能(I.K.Anderson et al.，Br.J.Pharmacol.，107，1020—1028，1992)。因此，在动物中，5—HT2C受体的活化显然要引起，比如，运动活力降低(I.Lucki et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，249，155—164，1989)和食物摄入量减少(S.J.Kitchener and C.T.Dourish，Psychopharmacology，113，369—377，1994)，反之，在动物或人中，5—HT2A/2C受体的拮抗作用与抗焦虑效应(G.A.Kennett et al.，Eur.J.Pharmacol.，164，445—454，1989，D.L.S.Ceuleumans et al.，Pharmacopsychiatry，18，303—305，1985)，抗抑郁效应(F.Jenck et al.，Eur.J.Pharmacol.，321，223—229，1993)和抗精神分裂效应(D.L.S.Ceuleunans et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，85，329—332，1985)有关。此外，阻断5—HT2A/2C受体显然与精神抑制剂氯氮平的非典型分布型有关(A.Y.Deutch et al.，Schizophrenia，4，121—156，1991)。由于它们非常相似，要区分由5—HT2A受体和5—HT2C受体引起的作用是极其困难的。而且，长期以来不存在选择性地与5—HT2A受体或5—HT2C受体相互作用的拮抗剂。因此，近来，选择性5—HT2A拮抗剂(MDL 100，907)和选择性5—HT2C拮抗剂(SB200，646)的发现引起人们极大兴趣(Sorensen et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1993)。首先由表现其抗焦虑性质的化合物(SB 200，646)得到的结果说明5—HT2C受体对控制情绪起着特别重要的作用(G.A.Kennett et al.，Br.J.Pharmacol.，111，797—802，1994；G.A.Kennett et al.，Eur.J.Pharmacol.，164，445—454，1989)。从mCPP得到的临床结果强有力地证实了这一点(G.A.Kennett和G.Curzon，Br.J.Pharmacol.，94，137—147，1988L.Lucki et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，249，155—164，1989；P.J.Conn和E.Sanders—Bush，J.Pharmacol.Exp.Ther.，242，552—557，1987)，mCPP表现为5—HT2C激动剂和5—HT2A拮抗剂，其具有显著的致焦虑性质并加重病人的抑郁、侵略和精神病状(D.L.Murphy et al.，Psychopharmacology，98，275—282，1989；J.H.Krystal et al.，Soc.Neurosci.Abst.，17，354，1991；J.P.Seibyl，Soc.Neurosci.Abst.，15，1236，1989)。就5—HT2A受体而言，本专利技术所述化合物有选择性地结合5—HT2C受体，因此可以用于治疗如焦虑症，抑郁症和冲动症(如侵略症，B.A.McMillen，Drug.Develop.Persp.，12，53—62，1988)，精神分裂症，食欲减退症(如厌食)，心血管疾病，性功能障碍(H.H.G.Berendsen et al.，Psychopharmacology，101，57—61，1990)，大脑局部缺血(F.Granier et al.，Acta Psychiatr.Scand.，72，67—74，1985；W.D.Dietrich et al.，J.Cereb.BloodFlow Metabol.，9，812—820，1989；J.A.Zivin，Neurology，34，469—474，1984；J.A.Zivin，Neurology，35，584—587，1985；K.M.Bode—Greuel et al.，Stroke，21，164—166，1990)，药物滥用症(T.F.Meert和P.A.J.Janssen，Drug.Develop.Res.，25，39—53，1992；T.F.Meert和P.A.J.Janssen，Drug.Develop.Res.，25，55—66，1992；E.M.Sellers et al.，Trends Pharmacol.Sci.，13，69—75，1992)，失眠(C.Dugovic et al.，Psychopharmacology，97，436—442，1989)和偏头痛(D.L.Murphy et al.，Psychopharmacology，98，275—本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物，其异构体和药物上可接受的酸加成盐。 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： ｎ代表１或２， Ｒ↓［１］代表氢原子或直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，苄基，乙酰基，苯甲酰基，烯丙基，吡啶羰基，或吡啶甲基，吡啶氨基羰基，直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）苯二甲酰亚氨基烷基，直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）（二氢苯并噻喃－８－基氧）烷基，直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）（苯并二＊烷基氧）烷基或直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）酰氨基烷基，（其中酰基是苯甲酰基，萘羰基，噻吩羰基，直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基羰基，呋喃羰基，吡咯羰基，吡啶羰基，或（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）环烷基羰基，它们中每个都可以任意被一个或多个卤原子，三卤代甲基，烷氧基或羟基取代）， Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］或Ｒ↓［４］，可以相同或不同，代表氢或卤原子或直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，羟基，乙酰基，氨基羰基，氨基甲基，氰基，硝基或氨基，苯基（可被或不被一个或多个卤原子或羟基，直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基或三卤代甲基取代），呋喃基，吡啶子基，噻吩基或吡咯基，或者， 当它们位于相邻碳原子上时，Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］与连接它们的碳原子组成呋喃或苯环。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G拉维勒，T杜布菲，M米兰，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]