蛋白下垂诱导组合物制造技术

＊＊＊ （１） 本发明专利技术提供了一种蛋白下垂诱导组合物，含有药理学有效量的作为活性成分的至少一种选自下式（１）其中Ｒ为氢原子或低级烷基，所表示的菲衍生物及其盐的物质，和药用可接受的无毒的载体。 本发明专利技术的蛋白下垂诱导组合物具有诱导和促进蛋白下垂的能力，由于具有该能力，它有效地用于医药领域中，例如作为抗癌剂，自体免疫病和肝病如肝炎和肝硬变的治疗剂，肿瘤转移的抑制剂等。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新的蛋白下垂(apotosis)诱导组合物。本专利技术的公开本专利技术的蛋白下垂诱导组合物包含作为一种活性成份的至少一种选自下式(1)所表示的菲衍生物及其盐的物质 其中R为氢原子或低级烷基(下文称作化合物(1))。以上化合物(1)及其生产过程已公开在例如，日本公开特许公报第211035/1992号和第1746/1994号中。该化合物作为白细胞介素-1抑制剂的用途也是已知的。本专利技术的专利技术入对化合物(1)进行了进一步研究，并且发现该化合物具有由该化合物所述已知作用难以预知的蛋白下垂诱导(诱导或促进)活性。同时，已知细胞死亡包含两类机理。其一是传统类型的细胞死亡，称为坏死。坏死在形态学上的特征在于，线粒体显著膨胀，细胞质和细胞核交替膨胀，然后细胞破坏和自溶以后。它的发生是被动的或偶然的。组织坏死一般是由，例如，细胞体损伤或化学毒素引起的。另一类细胞死亡称为蛋白下垂(程序细胞死亡)。已知蛋白下垂能在各种生理条件下发生。蛋白下垂(apotosis)的特征为相邻细胞失去接触，细胞质浓缩，与核酸内切酶活性有关的染色体凝聚并固缩，以及细胞核分裂。也可观察到微绒毛从细胞表面消失和细胞表面(细胞表面上的绒毛膜结构膜泡)变光滑。也可进一步观察到由于核酸内切酶活化，细胞核体的DNA单元断裂成180-200个碱基大小的DNA片段。下垂蛋白体细胞的最终碎片被相邻细胞吞噬。这是Duvall和Wyllie讨论的机理。Wyllie进一步报道了糖肾上腺皮质激素诱导的胸腺细胞的蛋白下垂与细胞内核酸内切酶活化有关。可通过琼脂糖凝胶电泳容易地证实核酸内切酶活性引起的蛋白下垂细胞内的DNA断裂为低聚核苷酸。上述的蛋白下垂可被认为是在组织的发育、分化、转化过程中所见的前序细胞的死亡。胸腺细胞中钙离子体的钙浓度或cAMP浓度的提高促进以上述蛋白下垂为特性的DNA断裂，并且因此钙离子和/或cAMP可能与蛋白下垂的机理有关。作为目前报道的一个实例可提到由视黄酸或钙离子体诱导分化的HL-60细胞的蛋白下垂。据报道，蛋白下垂不仅是在胚胎发生过程中的细胞的生理死亡和活细胞周期中普通细胞的生理死亡(例如，肝脏、肾上腺皮质和前列腺细胞)中发生，同时也受糖肾上腺皮质激素治疗、细胞毒性T细胞造成的细胞损伤、激素依赖组织的萎缩、辐射、NK细胞、杀伤细胞、肿瘤坏死因子(TNF)、淋巴毒素(LT)、其他细胞激活素等的诱导。。另外，某些抗体也会引发蛋白下垂，例如抗-CD3、抗-APO-I和抗-Fas抗体并且，Nakamura等由恶性肿瘤的自发消退进一步证实了诱导的蛋白下垂。有报道描述了亚胺环己酮(一种蛋白合成抑制剂)对急性白血病细胞，抗菲霉菌素(actinomycin)D(一种RNA合成抑制剂)对小肠腺细胞和两者共对HL-60细胞的蛋白下垂的诱导作用。近年来，已用抗-Apo-I抗体的癌症治疗尝试进行与蛋白下垂有关的治疗。在脑脊髓综合症(MDS)，(胚细胞成长活化的RAEB和RAEB的转化(RAEB-t)中)，鬼臼乙叉甙和阿桑比星是蛋白下垂促进剂，能够抑制胚细胞成长，。Murakami等报道了约半数以上表达抗红细胞自体抗体的反基因小白鼠证明是因失去自体耐受力造成的自体免疫病，这是由于普通小白鼠体内产生细胞反应的自体抗体抗原诱导蛋白下垂而引起消除自体抗体细胞能力的缺乏Watanabe-Fukunaga等指出，对于MRL lpr/lpr小白鼠，有关蛋白下垂的Fas分子异常，并且自体反应T细胞的被动选择(蛋白下垂)机制在胸腺中不能正常起作用。结果产生了自体免疫病。另一方面，已知在肝脏中，分裂素诱导肝细胞成长而产生增生状态，该状态通过肝细胞的衰退和死亡(即蛋白下垂)从而恢复正常。考虑到在从慢性肝炎转变为肝硬变，进一步发展成肝癌的过程中，蛋白下垂处于受控状态下，因此细胞毒性T细胞可诱发肝细胞发炎，然后是纤维变性，引起肝硬变的加重，因此，促进蛋白下垂可以抑制肝炎从而进一步预防肝硬变。本专利技术提供了一种蛋白下垂诱导组合物，包含作为活性组分的药理学有效量的至少一种选自式(1)的化合物及其盐的物质，和无毒的药用可接受的载体。本专利技术的蛋白下垂诱导组合物具有诱导或促进蛋白下垂的能力，由于具有该能力，它在医药领域中是有效的，如上文所述例如可作为抗癌剂，用作自体免疫病和肝病如肝炎和肝硬变的治疗剂，肿瘤转移的抑制剂等等。表示化合物(1)的式(1)中，低级烷基包括直链或支链的C1-5的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。在适于用作活性成分的化合物(1)中，具有酸性基团的化合物易于与碱性化合物转化成药用可接受的盐类。这些盐可与自由化合物一样用作活性成份。上述的碱性化合物的例子如碱金属或碱土金属的氢氧化物，碳酸盐或氢化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢化钠等。也可用作形成盐的碱性化合物为有机胺类，如甲胺、乙胺、异丙胺、吗啉、哌嗪、哌啶、3，4-二甲氧基苯乙胺等。与碱性化合物成盐的反应可采用常用的方式，例如，上述的公开物中描述的方法。本专利技术的活性成份化合物当然也包括立体异构体和光学异构体。本专利技术中作为蛋白下垂诱导组合物活性成份的化合物(1)及其盐以常用药物制剂的形式来使用。采用常用的填充剂、增量剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂和作为无毒载体的类似的稀释剂或赋形剂来制备此类制剂。该药物制剂可根据治疗目的来选择剂量形式，其典型实例为片剂，丸剂，粉剂，溶液剂，悬浮剂，乳剂，颗粒剂，胶囊剂，栓剂，注射剂(溶液，悬浮液等)，滴眼剂等。可采用本领域所熟知的各种载体来制造片剂，因此例如可采用赋形剂如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸，粘合剂如水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液，明胶溶液、羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾和聚乙烯吡咯烷酮，崩解剂如干淀粉、藻酸钠、粉状琼脂、粉状昆布糖、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉和乳糖，崩解抑制剂如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂和氢化油，吸收促进剂如季铵碱和十二烷基硫酸钠，润湿剂或湿润剂如甘油和淀粉，吸附剂如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和硅胶，润滑剂如精制滑石粉、硬脂酸盐、粉状硼酸和聚乙二醇。如必要，可用常用的包衣材料对片剂包衣，例如糖衣片、明胶衣片、肠溶衣片、薄膜衣片或双层衣或多层衣片。可采用本领域所熟知的各种载体来制造丸剂。例如可采用赋形剂如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高岭土和滑石粉，粘合剂如粉状阿拉伯树胶、粉状黄蓍胶、明胶和乙醇，崩解剂如昆布糖和琼脂。可采用本领域所熟知的各种载体来制造栓剂。例如，上述的聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇酯、明胶和半合成甘油酯。制备注射剂时，优选灭菌的和与血液具有等渗性的溶液或悬浮液，并且在制备如溶液，乳液或悬浮液剂型时，可采用本领域常用的所有稀释剂。例如可提及的，水、乙醇、丙二醇、乙氧化异硬脂酵、聚氧异硬脂醇和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯。这样，该药物制剂还可含有足量的氯化钠、葡萄糖或甘油成为等渗性溶液。可加入常用的增溶剂，缓冲剂，减痛剂，等。另外，如必要，本专利技术的蛋白下垂诱导组合物可含有着色剂、防腐剂、增香剂、芳香剂、甜味剂等以及其它药物。前述的本本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种蛋白下垂诱导组合物，含有作为活性成分的药理学有效量的至少一种选自下式（１）＊＊＊ （１）其中Ｒ为氢原子或低级烷基，所表示的菲衍生物及其盐的物质，和药用可接受的无毒的载体。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：市川弘之，小野幸久，井美弘，足立正一，
申请(专利权)人：大制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]