二氢和四氢苯并[F]喹啉-3-酮制造技术

如下式所代表的化合物及其药物可接受的盐、水合物和溶剂化物： ＊＊＊ Ⅰ 式中Ａ环和Ｂ环具有如虚线所表示的任选的双键，条件是Ａ环或者Ｂ环，或者是Ａ环和Ｂ环都具有如虚线所表示的双键； Ｒ↑［１］是氢或－ＣＨ↓［３］；以及 Ｒ↑［２］是卤素或甲氧基。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一些新型二氢和四氢苯并喹啉-3-酮类化合物、含有这类化合物的药物组合物，以及使用这类化合物抑制甾族化合物5-α-还原酶的方法。还专利技术了制备这类化合物使用的新方法。有关技术说明已知甾族类激素作为一种雄性激素，其功能是使雄性的体征不同于雌性。在几种制造雄性激素的器官当中，以睾丸产生这种激素的数量最多。脑中枢对雄性激素的产生水平实行主要的控制。当控制失效而导致雄性激素过量产生时，就会产生许多身体的状态和病态。比如寻常痤疮、脂溢性皮炎、妇女多毛症、男人型秃发、前列腺疾病(如良性前列腺肥大)等都与雄性激素水平升高有关。另外，降低雄性激素水平对前列腺癌有治疗作用。睾甾酮是睾丸分泌的主要雄性激素，是男性血浆中的基本雄激素甾族化合物。现在已知5-α-还原的雄激素在某些组织(如前列腺和皮脂腺)中是活性激素。因此在这些组织中而非在其它组织如肌肉和睾丸中循环的睾甾酮可作为其5-α-还原类似物，即二氢睾甾酮(DHT)的激素原。甾类5-α-还原酶是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐(NADPH)依存酶，它可把睾甾酮转化为DHT。由于发现男假两性体中遗传性甾类5-α-还原酶缺乏，从而引人注目地证实了这种酶在男性发育中的重要性。见Imperato-Mc-Ginley，J.等(1979)，J.Steroid Biochem.11637-648。由于认识到了在许多病态中升高DHT的重要性，就激励人们努力去合成这种酶的抑制剂。在先有技术中，许多抑制5-α-还原酶的化合物是已知的。比如1.J.Steroid Biochem.，Vol.34，Nos.1-6pp.571-575(1989)，M.A.Levy等人叙述了老鼠前列腺甾类5-α-还原酶和3-羧基-17-β-取代甾类的相互作用；2.J，Med.Chem，(1990)Vol.33，pp937-942，D.A.Holt等人叙述了新一类A环芳羧酸甾类化合物；3.Tlps(1989年12月)Vol.10，pp491-495，B.W.Metcalf等人叙述了甾类5α-还原酶抑制剂在良性前列腺增生、男性样秃顶和粉刺中的作用；以及4.EPO出版号No0,343,954A3，D.A.Holt等(SmithklineBeckmann)叙述了用甾类3-羧酸衍生物作为5-α-还原酶抑制剂。5.EPO出版号No0531026Al，K.S.Hirsch等人叙述了六氢苯并喹啉-3-酮作为5-α-还原酶抑制剂。然而，在上述各参考文献中都没有专门提出用本专利技术的任何一种新型二氢和四氢苯并喹啉-3-酮化合物作为有效的睾甾酮5-α-还原酶抑制剂。本专利技术的概述本专利技术基于发现某些二氢和四氢苯并喹啉-3-酮化合物可抑制甾类5-α-还原酶。这种化合物是有效的酶抑制剂。目前优选的本专利技术化合物和用于本专利技术药物组合物和本专利技术方法的化合物包括8-氯-4-甲基-3，4-二氢苯并喹啉-3-酮，8-氯-1，2，3，4-四氢苯并喹啉-3-酮，8-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4-四氢苯并喹啉-3-酮，4-甲基-3，4-二氢苯并喹啉-3-酮，8-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢苯并喹啉-3-酮，以及8-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氢苯并喹啉-3-酮。本专利技术也是在哺乳类(包括人)体内抑制5-α-还原酶活性的一种方法，它包括让服药对象服入有效量的有药物活性的本专利技术化合物。本专利技术的另一方面是提出制备本专利技术5-α-还原酶抑制化合物用的新方法。本专利技术包括的是含有药物载体和本专利技术方法所用化合物的药物组合物。本专利技术也包括本专利技术药物活性化合物与其它活性成分的共同服用方法。本专利技术的详细描述抑制5-α-还原酶的本专利技术化合物及其药物可接受的盐、水合物和溶剂化物具有如下通式(I) 其中A环和B环具有任选的双键(在上式中用虚线表示)，条件是A环或B环，或A环和B环都有如虚线表示的双键；R1是氢或-CH3，以及R2是卤素，或甲氧基；优选的本专利技术化合物是具有下式(Ia)的化合物及其药物可接受的盐、水合物和溶剂化物 式中A和B环有任选如虚线所示的双键，条件是A环或B环，或A环和B环同时具有如虚线所示的双键；R1是氢或-CH3，以及R2是卤素或甲氧基；特别优选的式(Ia)化合物是式中R2是氯或甲氧基，最好是氯的化合物。在本专利技术的式I化合物中，优选的是8-氯-4-甲基-3，4-二氢苯并喹啉-3-酮，8-氯-1，2，3，4-四氢苯并喹啉-3-酮，8-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4-四氢苯并喹啉-3-酮，8-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢苯并喹啉-3-酮，和8-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氢苯并喹啉-3-酮和它们的药物可接受的盐、水合物及溶剂化物。式(II)的化合物及其药物可接受的盐、水合物和溶剂化物包括在本专利技术的和用于本专利技术方法的药物组合物中。 式中A环和B环可任意地含有如虚线所表示的双键，条件是A环或B环，或A环和B环都具有如虚线所表示的双键即可；R1是氢或-CH3；以及R3是氢、甲氧基或卤素；但不包括式中R1和R3都是氢的化合物。在本专利技术的式II化合物中，优选的是8-氯-4-甲基-3，4-二氢苯并喹啉-3-酮，8-氯-1，2，3，4-四氢苯并喹啉-3-酮，8-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4-四氢苯并喹啉-3-酮，4-甲基-3，4-二氢苯并喹啉-3-酮，8-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢苯并喹啉-3-酮，以及8-氯-4-甲基-3，4，5，6-四氢苯并喹啉-3-酮和它们药物可接受的盐、水合物及溶剂化物。在本说明书中使用的“α-受体拮抗剂”一词指的是一类已知的α-受体拮抗剂，比如Lafferty等人在美国专利4,963,547中叙述，并用于治疗如糖尿病、心血管疾病、良性前列腺肥大和眼压过高等血管疾病的化合物。用于本专利技术的组合物及本专利技术方法的优选的α-受体拮抗剂有阿沙洛星(amsulosin)、特拉唑嗪(terazosin)、喹噁哌嗪(doxazosin)、阿夫唑嗪(alfuzosin)、吲哚哌胺、哌唑嗪、7-氯-2-乙基-3，4，5，6-四氢-4-甲基噻吩并-苯并氮杂和8-{3--丙基氨甲酰}-3-甲基-4-氢代-2-苯基-4H-1-苯并吡喃。这里使用的阿沙洛星一词表示如下结构的化合物及其盐、水合物和溶剂化物。 在化学上阿沙洛星就是(-)-(R)-5-氨基]丙基]-2-甲氢基苯磺酰胺。在美国专利4,703,063中公开，并在美国专利4,987,125中要求保护的阿沙洛星用来治疗下尿道机能障碍。这里使用的特拉唑嗪一词表示如下结构的化合物及其盐、水合物和溶剂化物。 在化学上特拉唑嗪就是1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-哌嗪。特拉唑嗪公开在美国专利4,251,532中。这里使用的喹噁哌嗪一词表示如下结构的化合物及其盐、水合物和溶剂化物。 在化学上喹噁哌嗪就是1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-哌嗪。喹噁哌嗪公开在美国专利4,188,390中。这里使用的阿夫唑嗪一词表示如下结构的化合物及其盐、水合物和溶剂化物。 在化学上阿夫唑嗪就是N-丙基]四氢-2-呋喃甲酰胺。阿夫唑嗪公开在美国专利4,315,007中。这里使用的印哌胺一词表示如下结构的化合物及其盐、水合物和溶剂化物。 在化学上印哌胺就是N--4-哌啶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：D·A·霍尔特，D·S·山下，H·K·严，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：