曲氟沙星的两性离子形式制造技术

一种式Ⅰ的曲氟沙星两性离子晶体形式： ＊＊＊ Ⅰ 选自： ａ）表现为如下特征Ｘ－射线粉末衍射图案的非收湿第一多晶型物ＰⅠ ＊＊＊ ｂ）表现为如下特性Ｘ－射线粉末衍射图案的收湿第二多晶型物ＰⅡ ＊＊＊ 和ｃ）五水合物，表现为如下特性Ｘ－射线粉末衍射图案的曲氟沙星两性离子五水合物。 ＊＊＊。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及naphthyridone类抗生素曲氟沙星(trovafloxacin)。更特别地，本专利技术涉及有下式I的曲氟沙星的两性离子形式的多晶形物和五水合物，以及制备它们的方法。本专利技术还涉及本专利技术化合物的使用方法和包含本专利技术化合物的药物组合物，用于治疗哺乳动物的细菌感染。上述专利和本申请一起转让。前述naphthvridone类抗生素的抗细菌活性在11/17/92和7/20/93分别颁布的美国专利No.5,164,402和5,229,396中记载，它们的公开内容作为参考文献而完全引入本专利技术。上述专利和本申请一起转让。曲氟沙星的两性离子形式可以悬浮液给药使用。本专利技术的第一个实施方案提供了有式I的曲氟沙星两性离子结晶形式 它选自a)表现为如下特征X-射线粉末衍射图案的非收湿第一多晶型物PI b)表现为如下特性X-射线粉末衍射图案的收湿第二多晶型物PII 和c)五水合物，表现为如下特性X-射线粉末衍射图案的曲氟沙星两性离子五水合物 本专利技术的第二实施方案涉及制备式I的曲氟沙星的两性离子的方法，它选自如上描述的非收湿的多晶型物PI，收湿的多晶型物PII及其五水合物，包含A处理式I化合物的亚稳定形式的水性悬浮液的步骤1)用非极性溶剂，然后共沸除去残余的水并真空干燥形成表现为如权利要求1中记载的特征X-射线衍射图案的所述的收湿的多晶型物PII；2)用极性溶剂，然后共沸除去残余的水并真空干燥；或3)用水和在升高的温度下空气干燥残余物，除去母液并在室温空气干燥残余物至恒定的重量以形成五水合物；或B)用回流的极性溶剂处理收湿的第二多晶型物PII形成非收湿的第一多晶型物PI。本专利技术的第三个实施方案提供了制备式I的曲氟沙星的两性离子的亚稳定形式的方法，这是通过a)在升高的温度下用碱处理曲氟沙星的酸性盐，将混合物的pH提高到7.5和8.5之间，除去母液，用水清洗晶体并在约35℃到约40℃下真空干燥晶体；或b)处理式II的化合物 其中A是H或胺保护基团如叔-丁氧基羰基、苄氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基和苄基；和B是H或选自苄基、叔-丁基和(C1-C6)烷基的羧酸保护基团；分别用胺和/或羧酸去保护剂。本专利技术的第四个实施方案提供治疗哺乳动物细菌感染的方法，它包含对所述的哺乳动物给药细菌感染治疗有效量的如上描述的式I的化合物。本专利技术的第五个实施方案提供治疗哺乳动物细菌感染的组合物，它包含细菌感染治疗有效量的式I化合物和药学可接受的载体。本专利技术涉及一种化合物，它包含式I的抗生素曲氟沙星的稳定两性离子形式 更特别地，它涉及式I的化合物，选自a)表现为如上描述的特征X-射线粉末衍射图案的非收湿第一多晶型物PI；b)表现为如上描述的特征X-射线粉末衍射图案的收湿第二多晶型物PII；和c)五水合物，表现为如上描述的特征X-射线粉末衍射图案的曲氟沙星两性离子五水合物。本专利技术也涉及制备式I的化合物，如下面的流程图所示。流程附图说明图1 流程图2 两性离子的亚稳定形式如流程图1中所示的曲氟沙星盐I，其中，X是一阴离子，它选自于那些由无机酸如盐酸、硫酸、硝酸和磷酸；有机酸如磺酸，例如，苯磺酸(besylic)、对甲苯磺酸(PTSA、tosylic)、甲磺酸(MSA，methylic)和三氟甲磺酸(triflic)等等；和羧酸，例如乙酸、丙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、富马酸、丁二酸和苹果酸所形成的阴离子，通过在约45到约55℃的温度范围，用水性碱溶液将包含化合物1的浆液的pH提高到约7.5和8.5之间，而转变为亚稳定的两性离子形式2。优选的盐是甲磺酸盐。用于本专利技术此方面实践中的碱包括无机碱如碱或碱土氢氧化物，碳酸盐和碳酸氢盐以及有机碱如三(C1-C6)烷基胺，吡啶和吗啉。优选的碱水溶液是饱和碳酸氢钠。然后在约35到40℃的温度下将湿产物真空干燥至恒重。另外，如流程图2中所示，从式II的曲氟沙星盐1的被保护的前体6可以直接制备化合物2 其中A是H或如叔-丁氧基羰基、苄氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基和苄基的胺保护基团；和B是H或选自苄基、叔-丁基和(C1-C6)烷基的羧酸保护基团；分别用胺和/或羧酸为去保护剂。在升高的温度下，在极性溶剂中用氢氧化钠处理优选的化合物6，其中A是H和B是乙基，而将它转化为化合物2，优选的溶剂是甲醇且温度是溶剂的回流温度。然后用稀盐酸将溶液pH调到约6.5和8.0间，并且然后加入饱和的水性NaHCO3将pH调到约7.5和8.5之间，如以上所指明的那样回收产物。用非极性溶剂如烃处理，将亚稳定的曲氟沙星两性离子2转化为收湿的多晶型物PII，4，优选的烃是己烷。共沸除去残留的水并在约35℃列约40℃真空干燥产物。用于共沸地除去水的溶剂包括非极性脂肪烃，如己烷和辛烷，和芳香烃如苯和甲苯，优选的溶剂是脂肪烃，最优选是己烷。用极性溶剂处理化合物2，然后共沸除去水并在约30℃到约40℃真空干燥能制备非收湿的多晶型物PI3，用于此转化的极性溶剂包括(C2-C6)烷基羧酸(C1-C6)烷基酯和(C1-C6)链烷醇等等，优选的溶剂是乙酸乙酯。另外如上所述，用回流极性溶剂处理化合物4，能制备化合物3，优选的溶剂是乙酸乙酯。在室温下，空气干燥化合物1的湿晶体，直到达到恒重，制备式I的化合物的五水合物，化合物5。另外，用水处理化合物4直到达到恒定的水分吸收可以制备化合物5。将化合物3暴露于水中不会转化为化合物5。本专利技术的抗细菌化合物，即多晶型物PI，多晶型物PII和五水合物(以后指“活性化合物”)，可用于治疗有广谱的细菌感染的动物和人，它们特别用于治疗格兰氏阳性菌。此活性化合物可以单独给药，但是一般地与根据计划的给药途径和标准的给药实践选出的药物载体形成混合物而给药，例如，它们可以口服或以含有淀粉或乳糖的赋形剂的片剂形式，或单独或与赋形剂形成掺合物于胶囊中，或以含有增味剂或着色剂的酏剂或悬浮液的形式给药。对于动物，它们可以有利地包含在动物食料或饮水中，浓度约5到约5000ppm，优选约25到约500ppm。它们能非肠胃地注射，例如肌肉内、静脉内或皮下注射，对于非肠胃给药，它们最好能含有其它溶质，例如足够的盐或葡萄糖以使溶液等渗的消毒水性溶液的形式而使用。对于动物，式I的化合物能肌肉内或皮下给药，剂量水平约0.1到约50mg/kg/天，有利地约0.2列约10mg/kg/天，如果每天一次服药或到分为三次给药。可通过口服用或非肠胃路线将本专利技术活性化合物施用于人以治疗细菌疾病，口服给药剂量水平约0.1到500mg/kg/天，有利地约0.5到50mg/kg/天，于每天一次剂量或到分为三次的分剂量。对于肌肉内或静脉内给药，剂量水平约0.1-200mg/kg/天，有利地0.5-50mg/kg/天，肌肉给药可以是一次剂量或到分三次剂量，静脉内给药可包括连续滴流。根据被治疗对象的体重和情况及所选用的特别给药途径必须做些变化，这是那些本领域的普通技术人员应该知道的。用根据Steers复制基因技术测试给出本专利技术化合物的抗细菌活性，此技术是标准的体外测试方法，这在E.Steers等，抗生素和化学疗法，9，307，(1959)中记载。以下的实施例表明本专利技术的方法和化合物。但是，应该理解，本专利技术并不限于这些特定的实施例。实施例1曲氟沙星两性离子，亚本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：道格拉斯·J·M·艾伦，戴维·B·约瑟夫，蒂莫西·诺里斯，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：