盐酸[R-(Z)]-α-甲氧亚氨基-α-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)乙腈控释剂型制造技术

一种含有盐酸［Ｒ－（Ｚ）］－α－甲氧亚氨基－α－（１－氮杂双环［２．２．２］辛－３－基）乙腈（化合物Ｘ）、其母体游离碱或它们的其它任何药学适用盐的控释口服剂型。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种新的制剂，以及它在治疗和/或预防某些疾病中的应用。EP-A-0392803、WO95/31456和WO93/17018公开了盐酸[R-(Z)]-α-甲氧亚氨基-α-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)乙腈(化合物X)和它的制备方法。该化合物通过作用于中枢神经系统的毒蕈硷受体而增强乙酰胆碱的功能，因而有可能用于治疗和/或预防哺乳动物的痴呆。WO96/12486公开了化合物X用于制备在患阿耳茨海默氏病或有患病倾向者中沿着非淀粉样基因途径增强淀粉样前体蛋白功能的药物。化合物X的即释吞服片和口服溶液制剂均能使该化合物迅速吸收进入血液循环，需要每日两次给药以取得最适效果。现已令人惊奇地发现，将具有极高水溶性和极低剂量即有活性的化合物X配制成在数小时内发挥作用的控释制剂是可能的。这样的制剂每日只需给药一次有可能改善以记忆力差为特征的患者的配合性；也减少了万一误服过量所致的副作用。因此，本专利技术提供包含化合物X、其母体游离碱或它们的任何其它药学适用盐的控释口服剂型。所谓控释是指与即释制剂，如常规吞服片或胶囊相比，其中活性物质从该剂型释放的速度变得较慢的任何制剂技术。控释包括延时释放即与通常的即释剂型相比，使其中活性物质从该剂型的释放发生在较迟时间。也可以控制使活性物质以更慢的速度从延时释放剂型进一步释放。适宜的含有化合物X的控释制剂的实例已在下述文献中叙述Sustained Release Medications,Chemical Technology ReviewNo.177.由.J.C.Johnson编著.Noyes Data Corporation 1980.Controlled Drug Delivery,Fundamentals and Applications，第二版.由J.R.Robinson,V.H.L.Lee编著，Marcel Dekker Inc.纽约1987。此控释制剂优选的配制方式使化合物X在整个胃肠道释放，并主要发生在给药后的前8-12小时内释放。优选的制剂包含蜡基质、可溶胀和/或可凝胶聚合物或水凝胶基质、用释放控制聚合物或蜡包衣的片，和含基质或用释放控制聚合物或蜡包衣的小丸、颗粒或者珠，以及进而制成胶囊、压片或悬浮液。适宜于基质形成或控释包衣的蜡包括非离子蜂蜡衍生物如Gelucire 62/05、50/02或50/13(Gattefosse公司制造)、廿二碳酸甘油酯、其它脂肪酸的单、二或三甘油酯如Precirol AT05(Gattefosse公司制造)、微晶纤维素蜡、氢化蓖麻油或氢化植物油、长链脂肪醇如硬脂醇和巴西棕榈蜡。适宜于形成水凝胶基质或可溶胀和/或可凝胶聚合物基质的材料可选自烷基纤维素、羟烷基纤维素、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸酯/二乙烯基苯共聚物、羧甲基酰胺、聚氧亚烷基二醇、聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素。可溶胀聚合材料特别选自交联羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、高分子量的聚羟丙基甲基纤维素、羧甲基酰胺、甲基丙烯酸钾/二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、交联聚乙烯吡咯烷酮和高分子量聚乙烯醇。可凝胶聚合材料特别选自甲基纤维素、羧甲基纤维素、低分子量的羟丙基甲基纤维素、低分子量聚乙烯醇、聚氧乙二醇和非交联的聚乙烯吡咯烷酮。可溶胀和可凝胶聚合物材料特别选自中等粘度的羟丙基甲基纤维素和中等粘度的聚乙烯醇。释控聚合物包括如上例举的水凝胶聚合物、疏水聚合物和肠溶性或pH依赖性聚合物。形成疏水性控释聚合物包衣的适宜材料包括可以胶乳悬浮液形式使用的烷基纤维素如Surelease(Colorcon公司制造)或Aquacoat(FMC公司制造)，和可以胶乳悬浮液形式使用的甲基丙烯酸衍生物如Eudragit RS、RL和NE(Rohm公司制造)。形成肠溶性或pH依赖性聚合物包衣的适宜材料包括可以胶乳悬浮液形式使用的甲基丙烯酸衍生物，如Eudragit L和S(Rohm公司制造)。封包，用于隔离制剂中不同功能层或提供制剂最外层的膜层，包含适宜的成膜材料可以胶乳悬浮液形式使用的烷基纤维素，和羟烷基纤维素如羟丙基甲基纤维素(例如Opadry(colorcon公司制造))，烷基纤维素Surelease(Colorcon公司制造)或Aquacoat(FMC公司制造)。制剂的控释聚合物层也可以包含增塑剂如柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯或中链甘油三酸酯。小丸形成材料包括适宜等级的微晶纤维素如Avicel PH 101(FMC公司制造)。颗粒可由任何药剂学常用填充剂或稀释剂如乳糖、乳糖单水合物、甘露糖醇、微晶纤维素、磷酸二钙或淀粉制成。珠可通过在粗的种粒上包裹或喷覆而形成。控释剂型中其它适合的组分包括聚乙二醇和丙二醇，以及包涵在基质、小丸、颗粒或珠中用于改变释放速度的药用填料。制剂也可包含延缓制剂释放的疏水性赋形剂如乙基纤维素、滑石、胶体的二氧化硅或单硬脂酸甘油酯和/或一种或多种粘合剂如羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。也可以包含润温剂如十二烷基硫酸钠，润滑剂如硬脂酸镁和助流剂如胶硅。特别优选的制剂包含单独的控释聚合物包衣的含药层珠粒或者控释聚合物包衣的含药层珠粒与无控释聚合物包衣的含药层珠粒(即释珠)的组合。在对粗珠粒的药物分层方法中，适当大小的粗粒糖珠可以与溶液或分散体一起分层，所述溶液或分散体含有活性物质、惰性赋形剂、和/或延缓剂如乙基纤维素、滑石、二氧化硅胶或单硬脂酸甘油酯和/或一种或多种粘合剂如羟丙基甲基纤素或聚乙烯吡咯烷酮。可使用包衣锅或者流化床干燥器按照预定的速度和温度完成活性物质分层。该分层的珠可用适宜的成膜聚合物如羟丙基甲基纤维素(例如Opadry)或EudragitL30D-55(一种甲基丙烯酸共聚物)封包，然后用一种或多种适合的控释聚合物进行包衣，制成化合物X在8-12小时长的期间内和/或在一个或多个脉冲中释放的珠粒，所述控释聚合物特别选自烷基纤维素、羟烷基纤维素、羧甲基纤维素钠和甲基丙烯酸衍生物如乙基纤维素、EudragitRS,EudragitRL或Methocel E4M。封包珠可用于即释剂。然后可将控释珠粒或控释珠粒与即释珠的混合物装入一种适宜大小的胶囊或与惰性赋型剂一起压成合适物理参数如形状、大小、硬度和崩解性的片剂。聚合物，控释聚合物加上任何封包聚合物，优选占剂型总重量的10-30％。增塑剂正常存在并可至少占2％重量比。粘合剂和延缓剂典型地占3-10％重量比。另一特别优选的制剂包含一种可溶胀和/或可凝胶的聚合物基质片。该聚合物基质优选是一种水凝胶聚合物，此水凝胶聚合物选自烷基纤维素如甲基纤维素、羟烷基纤维素如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯、交联聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素钠。此聚合物典型地占片剂重量的10-50％。基质片可用一种疏水控释聚合物如乙基纤维素(Surelease(Colorcon公司制造))包封以阻滞片剂中水凝胶基质的水解。疏水包衣聚合物典型地占片剂重量的4-10％。该基质片制剂可通过直接压片方法或者湿选粒方法制备。包衣由包衣锅完成。其它优选的制剂在美国专利No.5,422,123中作了描述。由此，本专利技术的一个具体方面是提供包括活性物质即化合物X、其母体游离碱或它们的任何本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1．一种含有盐酸[R-(Z)]-α-甲氧亚氨基-α-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)乙腈(化合物X)、其母体游离碱或它们的其它任何药学适用盐的控释口服剂型。2．根据权利要求1的剂型，它提供了选择的体外释放模式，所述模式能提供体内试验时血浆曲线下面积与每日两次口服给予5-75μg(按游离碱计算)化合物X速释片后得到的曲线下面积相似。3．根据权利要求1或2的剂型，它提供4小时内释放25-70％和8小时内释放70-100％的体外释放模式。4．根据权利要求1至3中任一项的剂型，它选自蜡基质、可溶胀和/或可凝胶基质、用控释聚合物或蜡包衣的片，和含基质或用控释聚合物或蜡包衣的小丸、颗粒或珠，以及然后配制成胶囊、压紧的片剂或悬浮液。5．根据前述任一项权利要求的剂型，它包含可溶胀和/或可凝胶基质，所述基质选自烷基纤维素、羟烷基纤维素、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸盐/二乙烯基苯共聚物、羧甲基酰胺、聚氧亚烷基二醇、聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素。6．根据权利要求5的剂型，其中基质选自烷基纤维素、羟烷基纤维素、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯、交联聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素钠。7．根据权利要求5或6的剂型，包含用疏水控释聚合物包衣的水凝胶基质包衣片，所述聚合物包衣选自烷基纤维素和甲基丙烯酸衍生物。8．根据权利要求7的剂型，其中聚合物基质为片剂重量的10-50％，和疏水控释聚合物为片剂重量的4-10％。9．根据权利要求7或8的剂型，包括下述组成(mg/片)的片剂化合物X 0.005-0.1pfb羟丙基甲基纤维素E4M CR 75.0二氢柠檬酸钠0-3.00乳糖，快Flo 70.38-73.38硬脂酸镁1.50Opadry白2.25用10％固体浓度的Opadry纯(YS-1-7006)纯水溶液封包和用60％w/w(25％固体)含乙烯基纤维素(Surelease)分散体进行聚合物包衣使其增重10％，形成片芯，用Opadry纯封包溶液封包和用60％w/w(25％固体)含乙烯基纤维素(Surelease)分散体进行聚合物包衣使其增重4％。10．根据权利要求1-4中任一项权利要求的剂型，它包含单独的控释聚合物包衣的含药层珠粒或者控释聚合物包衣的含药层珠粒与无控释聚合物包衣的含药层珠粒(即释珠)的组合，和任选地包含惰性赋型剂和/或延缓剂和/或一种或多种粘合剂。11．根据权利要求10的剂型，其中含药层珠粒用成膜聚合物封包。12．根据权利要求10或11的剂型，其中控释聚合物包衣选自烷基纤维素、羟烷基纤维素、羧甲基纤维素钠和甲基丙烯酸衍生物。13．根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·M·米洛索维奇，W·穆尔多恩，J·A·纳珀，L·罗瑟奥，J·肖尔，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆有限公司，史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：