大环内酯化合物用于治疗成人呼吸窘迫综合症的用途制造技术

本发明专利技术提供了用于预防或治疗成人呼吸窘迫综合症的大环内酯化合物，例如ＦＫ５０６物质及其相关化合物。本发明专利技术还公开了含有所述化合物的组合物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及大环内酯化合物用于肺疾病的新用途。更具体地讲，本专利技术涉及大环内酯化合物用于预防或治疗成人呼吸窘迫综合症(以下称为ARDS)的新用途。
技术介绍
ARDS被认为是全身性炎症反应综合症(SIRS)或多器官机能障碍综合症(MODS)的一部分。这是一种威胁生命的炎性肺疾病，其特征在于严重的急性血氧过少、呼吸窘迫和肺水肿。虽然在换气和循环疗法上取得了一定进展，但据报道，ARDS患者的死亡率仍然很高，在50％以上。目前还没有用于ARDS的选择性的药物治疗。目前在临床上使用的是糖皮质激素抗炎甾体化合物(非常有效的免疫抑制剂)，但其疗效并不确定(TiPS,14∶436-441,1993)。即使使用非常高剂量的糖皮质激素对存在发生ARDS危险性的患者进行治疗时，既没有改善临床效果也没有逆转ARDS的进展(Chest.103:932-943,1993)。本专利技术的公开本专利技术的专利技术人出人意料地发现，下述的大环内酯化合物可用于预防或治疗ARDS。因此，本专利技术提供大环内酯化合物用于预防或治疗ARDS的新用途。此外，本专利技术还提供含有大环内酯化合物的ARDS预防剂或治疗剂。此外，本专利技术还提供预防或治疗ARDS的方法，该方法包括，向哺乳动物施用所述的大环内酯化合物。大环内酯化合物的一个具体例子是下式(Ⅰ)的三环化合物或其可药用盐 其中，相邻的取代基对R1和R2、R3和R4以及R5和R6彼此独立地是(a)两个相邻的氢原子，但R2还可以是烷基，或者(b)在它们所连接的碳原子之间另外形成键；R7是氢原子、羟基、保护的羟基、烷氧基或与R1一起形成氧代基团；R8和R9彼此独立地是氢原子或羟基；R10是氢原子、烷基、被一个或多个羟基取代的烷基、链烯基、被一个或多个羟基取代的链烯基或被氧代基团取代的烷基；X是氧代基团、(氢原子和羟基)、(氢原子和氢原子)或式-CH2O-所示的基团；Y是氧代基团、(氢原子和羟基)、(氢原子和氢原子)或式N-NR11R12或N-OR13所示的基团；R11和R12彼此独立地是氢原子、烷基、芳基或甲苯磺酰基；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23彼此独立地是氢原子或烷基；R24是选择性取代的环系，所述环系可含有一个或多个杂原子；n是1或2的整数；除上述定义外，Y、R10和R23可以与它们所连接的碳原子合在一起表示饱和或不饱和的5或6元含氮、硫和/或氧的杂环，所述杂环可以选择性地被一个或多个选自烷基、羟基、烷氧基、苄基、式-CH2Se(C6H5)的基团和被一个或多个羟基取代的烷基的基团所取代。优选R24是环(C5-7)烷基，其例子如下。(a)3,4-二氧代-环己基；(b)3-R20-4-R21-环己基，其中R20是羟基、烷氧基、氧代基团或-OCH2OCH2CH2OCH3基团，R21是羟基、-OCN、烷氧基、可被适宜取代基取代的杂芳氧基、-OCH2OCH2CH2OCH3基团、保护的羟基、氯、溴、碘、氨基草酰氧基、叠氮基、对甲苯基氧基硫代羰基氧基或R25R26CHCOO-，其中R25是选择性保护的羟基或保护的氨基，R26是氢或甲基，或者R20和R21合在一起形成环氧环中的氧原子；或者(c)被甲氧基甲基、选择性保护的羟甲基、酰氧基甲基(其中的酰基部分选择性地含有可被季铵化的二甲氨基或可被酯化的羧基)、可被保护的一个或多个氨基和/或羟基或氨基草酰氧基甲基取代的环戊基。优选的例子是2-甲酰基-环戊基。以下将详细解释并给出以上通式(Ⅰ)中所用的定义及其具体的和优选的例子。若无另外说明，术语“低级”是指含有1-6个碳原子的基团。“烷基”和“烷氧基”的烷基部分的优选例子包括直链或支链的脂族烃基残基，例如低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、新戊基和己基。“链烯基”的优选例子包括含有一个双键的直链或支链脂族烃基残基，例如低级链烯基如乙烯基、丙烯基(例如烯丙基)、丁烯基、甲基丙烯基、戊烯基和己烯基。“芳基”的优选例子包括苯基、甲苯基、二甲苯基、异丙苯基、三甲苯基和萘基。“保护的羟基”和“保护的氨基”中的优选保护基是1-(低级烷硫基)-(低级)烷基如低级烷硫基甲基(例如甲硫基甲基、乙硫基甲基、丙硫基甲基、异丙硫基甲基、丁硫基甲基、异丁硫基甲基、己硫基甲基等)，更优选C1-C4烷硫基甲基，首选甲硫基甲基；三取代的硅烷基如三(低级)烷基硅烷基(例如三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三丁基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、三叔丁基硅烷基等)或低级烷基-二芳基硅烷基(例如甲基二苯基硅烷基、乙基二苯基硅烷基、丙基二苯基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基等)，更优选三(C1-C4)烷基硅烷基和C1-C4烷基二苯基硅烷基，首选叔丁基二甲基硅烷基和叔丁基二苯基硅烷基；和从羧酸、磺酸或氨基甲酸衍生得到的酰基如脂肪族、芳香族酰基或被芳香族基团取代的脂肪族酰基。脂肪族酰基的例子包括选择性带有一个或多个适宜取代基如羧基的低级链烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、羧基乙酰基、羧基丙酰基、羧基丁酰基、羧基己酰基等；选择性带有一个或多个适宜取代基如低级烷基的环(低级)烷氧基(低级)链烷酰基，例如环丙氧基乙酰基、环丁氧基丙酰基、环庚氧基丁酰基、薄荷基氧基乙酰基、薄荷基氧基丙酰基、薄荷基氧基丁酰基、薄荷基氧基戊酰基、薄荷基氧基己酰基等；樟脑磺酰基；或带有一个或多个适宜取代基如羧基或保护的羧基的低级烷基氨基甲酰基，例如羧基(低级)烷基氨基甲酰基(例如羧甲基氨基甲酰基、羧乙基氨基甲酰基、羧丙基氨基甲酰基、羧丁基氨基甲酰基、羧戊基氨基甲酰基、羧己基氨基甲酰基等)、三(低级)烷基硅烷基(低级)烷氧羰基(低级)烷基氨基甲酰基(例如三甲基硅烷基甲氧羰基乙基氨基甲酰基、三甲基硅烷基乙氧羰基丙基氨基甲酰基、三乙基硅烷基乙氧羰基丙基氨基甲酰基、叔丁基二甲基硅烷基乙氧羰基丙基氨基甲酰基、三甲基硅烷基丙氧羰基丁基氨基甲酰基等)等。芳香族酰基的例子包括选择性带有一个或多个适宜取代基如硝基的芳酰基，例如苯甲酰基、甲苯甲酰基、二甲苯甲酰基、萘甲酰基、硝基苯甲酰基、二硝基苯甲酰基、硝基萘甲酰基等；选择性带有一个或多个适宜取代基如卤素的芳磺酰基，例如苯磺酰基、甲苯磺酰基、二甲苯磺酰基、萘磺酰基、氟苯磺酰基、氯苯磺酰基、溴苯磺酰基、碘苯磺酰基等。被芳族基团取代的脂肪族酰基的例子包括选择性带有一个或多个适宜取代基如低级烷氧基或三卤代(低级)烷基的芳基(低级)链烷酰基，例如苯乙酰基、苯基丙酰基、苯基丁酰基、2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙酰基、2-乙基-2-三氟甲基-2-苯乙酰基、2-三氟甲基-2-丙氧基-2-苯乙酰基等。上述酰基中，更优选的酰基是选择性带有羧基的C1-C4链烷酰基、在环烷基部分带有两个(C1-C4)烷基的环(C5-C6)烷氧基(C1-C4)链烷酰基、樟脑磺酰基、羧基(C1-C4)烷基氨基甲酰基、三(C1-C4)烷基硅烷基(C1-C4)烷氧羰基(C1-C4)烷基氨基甲酰基、选择性带有一个或两个硝基的苯甲酰基、带有卤素的苯磺酰基或带有C1-C4烷氧基和三卤代(C1-C4)烷基的苯基(C1-C4)链烷酰基。其中，首选乙酰基、羧基丙酰基、薄荷基氧基乙酰基、樟脑磺酰基、苯甲酰基、硝基苯甲酰基、二硝基苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
大环内酯化合物在生产用于预防或治疗成人呼吸窘迫综合症的药物中的用途。

【技术特征摘要】
AU 1998-3-6 PP22311．大环内酯化合物在生产用于预防或治疗成人呼吸窘迫综合症的药物中的用途。2．权利要求1的用途，其中的大环内酯化合物是下式(Ⅰ)的三环化合物或其可药用盐 其中，相邻的取代基对R1和R2、R3和R4以及R5和R6彼此独立地是(a)两个相邻的氢原子，但R2还可以是烷基，或者(b)在它们所连接的碳原子之间另外形成键；R7是氢原子、羟基、保护的羟基、烷氧基或与R1一起形成氧代基团；R8和R9彼此独立地是氢原子或羟基；R10是氢原子、烷基、被一个或多个羟基取代的烷基、链烯基、被一个或多个羟基取代的链烯基或被氧代基团取代的烷基；X是氧代基团、(氢原子和羟基)、(氢原子和氢原子)或式-CH2O-所示的基团；Y是氧代基团、(氢原子和羟基)、(氢原子和氢原子)或式N-NR11R12或N-OR13所示的基团；R11和R...

【专利技术属性】
技术研发人员：越贺忠贯，永富五男，
申请(专利权)人：藤泽药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]