新的噻唑烷-4-酮衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及下式（Ⅰ）新的噻唑烷－４－酮衍生物，它抑制血小板活化因子和／或５－氧脂合酶，预防和治疗血小板活化因子和／或５－氧脂合酶调节的炎症和过敏性疾病，本发明专利技术还涉及含有这些化合物的药物组合物以及抑制ＰＡＦ和／或白三烯的用途。本发明专利技术还包括这些化合物的制备方法：其中ｎ，Ｔ，Ｑ，Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［４］，Ｒ↑［５］，Ｒ↑［６］，Ｒ↑［７］，Ｒ↑［８］定义分别如说明书。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的下式(I)的噻唑烷-4-酮衍生物，它抑制血小板-活化因子和/或5-氧脂合酶，用于预防或治疗由血小板-活化因子和/或白三烯调节的炎症和过敏性疾病，本专利技术还涉及含有这些化合物的药物组合物以及它们抑制PFA和/或白三烯的用途。本专利技术还包括制备这些化合物的方法。 其中n，T，Q，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8分别定义如下。Benveniste等人于1972年发现了能有效地使兔的嗜碱细胞血小板凝聚的因子，该因子被命名为血小板-活化因子(下文称PAF)。Hanahan等人于1980年鉴定出该因子是在2-位有乙酰基的烷基醚类型的磷酸甘油酯，即O-十六烷基或十八烷基-2-乙酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸。对PAF的生理学作用已经有深入研究，已知PAF在血小板凝聚，降低血压，调节过敏反应，平滑肌收缩，炎症，疼痛，水肿以及呼吸和循环系统交替方面有重要作用。因此，具有PAF拮抗活性的化合物对于治疗由PAF诱发的各种疾病如炎症，过敏性疾病，过敏性休克，脓毒性休克，血管疾病如DIC心肌病，哮喘，肺水肿和成年人呼吸疾病是十分有用的。白三烯像PAF一样是有效的各种局部和系统疾病的调节剂，细胞质中的5-氧脂合酶催化花生四烯酸转化成白三烯A4，后者是白三烯B4和C4的前体，白三烯B4和C4被氧化成代谢物，后者是如关节炎这样的炎症，哮喘，牛皮癣和血栓疾病的致病原因。白三烯依赖于细胞活化作用和来自普通磷脂前体的PAF一起从白细胞中连续被释放，并且在许多生理模型中和PAF起协同作用。O′Donnell和Lewis等人已经证明将PAF拮抗剂和白三烯抑制剂机械混合在动物模型中治疗哮喘比单独使用任何一个药剂更有效(“炎症疾病的治疗方法”，Lewis等人，Elsevie，New York，1989，pp169-193)，Shen等人和Page等人指出，具有PAF和白三烯双重抑制活化的单个化合物比PAF和白三烯的机械混合物有更好的抗炎活性(“PAF及相关的脂类调节剂”，PlenuPub.，N.Y.，164，1987；Trends in Pharmacol.Sci.，10，1989)。而且，根据光药动学，临床使用和开发费用，在一个分子中PAF和5-氧脂合酶抑制活性的化学结合比药物结合优点更多。在这种情况下合成了各种噻唑烷-4-酮衍生物，但是目前还不知道噻唑烷-4-酮同时具有PAF拮抗活性和白三烯抑制活性。涉及噻唑烷-4-酮衍生物的报告如下用于农业化学品的N-(苯基，吡啶基)-2-吡啶基-噻唑烷-4-酮衍生物；用于农业化学品的N-(苯基，苄基，环烷基)-2-吡啶基-噻唑烷-4-酮衍生物；用于抗补活性的N-(羧基环己基甲基)-2-吡啶基噻唑烷-4-酮衍生物；有抗炎活性和止痛活性的N-(羧基甲基苯基)-2-吡啶基噻唑烷-4-酮衍生物；用于农业化学品的N-(哌嗪基)-2-吡啶基-噻唑烷-4-酮衍生物；在合成中用作中间体的N-(苯基)-2-吡啶基-噻唑烷-4-酮衍生物；治疗心脏病的N-(氨基甲酰氧基)-2-吡啶基-噻唑烷-4-酮衍生物；作为PAF拮抗剂的N-(烷基，氨基烷基)-2-吡啶基-噻唑烷-4-酮衍生物等。因为有许多疾病是受PAF和白三烯调节的，所以合成具有白三烯或PAF抑制活性的新的化合物，以及特别是合成具有两种抑制活性的化合物作为治疗和/或预防上述疾病的活性成分是十分重要的。本专利技术人进行了长期研究，研究了具有PAF拮抗活性和/或白三烯抑制活性的噻唑烷-4-酮衍生物，依此发现完成了本专利技术。本专利技术的目的是提供新的噻唑烷-4-酮衍生物，它们作为PAF拮抗剂和/或通过5-氧脂合酶途径抑制白三烯的生物合成，本专利技术还提供这些衍生物的药学用途和制备它们的方法。本专利技术涉及式(I)的新的噻唑烷-4-酮衍生物，它们作为PAF拮抗剂和/或通过5-氧脂合酶途径抑制白三烯的生物合成。 其中n是0，1，2，或3；Q是C1-C10烷基，非强制性地被选自甲氧基或硝基中的一个或多个适当的取代基取代的苯基，非强制性地被一个或多个甲基取代的吡啶基；R1，R2，R3独立地是氢原子，C1-C10烷基，C3-C6环烷基或非强制性地被一个或多个甲氧基取代的苯基；R4，R5，R6，R7，R8独立地是氢原子，羟基，卤原子，C1-C10烷基，C1-C10烷氧基，硝基，非强制性地被选自C1-C10烷基或C3-C6环烷基中的一个或多个适当的取代基取代的氨基，非强制性地被选自甲氧基或硝基中的一个或多个适当的取代基取代的苯基，C1-C10卤代烷基， (其中R15是C1-C10烷基，m是1，2，3或4)；以及T是氢原子，羟基，C1-C10烷基，-(CH2)m-R9，-(CH2)m-O-R10，or-(CH2)m-NR13R14(其中m是1，2，3或4；R9是氢原子，非强制性地被选自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基中的一个或多个适当的取代基取代的苯基，或吡啶基；R10是氢原子，C1-C10烷基，C1-C4烷酰基，R11是C1-C10烷基，C1-C10烷氧基或非强制性地被选自C1-C10烷基或C3-C6环烷基中的一个或多个适当的取代基取代的氨基，R12是C1-C10烷基或苯基；R13是氢原子，C1-C10烷基，C1-C10烷酰基；R14是氢原子，C1-C10烷基，或当R13和R14连在一起时为取代或未取代的四至七元环氨基，或者是有另一个杂原子的环氨基；R16是氢原子或C1-C10烷基。本专利技术还包括式(I)的药学上可接受的盐，例如和无机酸如盐酸，氢溴酸，磷酸或硫酸形成的盐；和有机酸如甲酸，乙酸，苹果酸，柠檬酸，马来酸，富马酸或酒石酸形成的盐。本专利技术的化合物及其药学上可接受的盐可能以几何异构体或光学异构体存在，因此本专利技术还包括在各种情况下的异构体和水合物。上述一般性的描述和以下的详细说明应该理解为举例性的和解释性的，并且作为对权利要求的进一步说明。本专利技术的新的化合物(I)通过使化合物(II) 其中T和Q定义如式(I)，和式(III)化合物反应制备 其中n，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8定义如式(I)；反应在碱和溶剂存在下于-78℃至回流温度下进行，中间产物如下式(I-1) 其中n，T，Q，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8定义如式(I)；式(II)化合物和式(III)化合物的反应优选在溶剂中进行，溶剂是至少一种从惰性有机溶剂如四氢呋喃，苯，甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷中及极性有机溶剂如甲醇，乙醇，二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺或乙酸中选出的一种。化合物(II)和(III)反应的碱性介质优选金属氢化物，例如氢化纳，氢化钾或氢化钙，二异丙基氨基锂，甲基锂，丁基锂，苯基锂，甲醇钠，乙醇钠，乙酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾或有机碱如三乙基胺，哌啶或吗啉等。不用分离反应中间体式(I-1)化合物，将反应混合物和酸或碱反应可直接得到化合物(I) 其中n，T，Q，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8定义如上；合适的优选的酸是无机酸如盐酸，盐酸/甲醇，盐酸/乙醇，或有机酸如乙酸，对甲苯磺酸等；合适的优选碱是氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠等。假如化合物(II)和(III)的反应在-78℃至0℃之间进行，中间体(I-1)可从反应混合物中以高产率分离出来。本本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式（Ｉ）的化合物或其药学上可接受的盐：其中：ｎ是０，１，２，或３；Ｑ是Ｃ１－Ｃ１０烷基，非强制性地被选自甲氧基或硝基中的一个或多个适当的取代基取代的苯基，非强制性地被一个或多个甲基取代的吡啶基；Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３独立地是氢原子，Ｃ１－Ｃ１０烷基，Ｃ３－Ｃ６环烷基或非强制性地被一个或多个甲氧基取代的苯基；Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８独立地是氢原子，羟基，卤原子，Ｃ１－Ｃ１０烷基，Ｃ１－Ｃ１０烷氧基，硝基，非强制性地被选自Ｃ１－Ｃ１０烷基或Ｃ３－Ｃ６环烷基中的一个或多个适当的取代基取代的氨基，非强制性地被选自甲氧基或硝基中的一个或多个（其中Ｒ１５是Ｃ１－Ｃ１０烷基，ｍ是１，２，３或４）；以及Ｔ是氢原子，羟基，Ｃ１－Ｃ１０烷基，，（其中ｍ是１，２，３或４；Ｒ９是氢原子，非强制性地被选自Ｃ１－Ｃ６烷基，Ｃ１－Ｃ６烷氧基中的一个或多个适当的取代基取代的苯基，或吡啶基；Ｒ１０是氢原子，Ｃ１－Ｃ１０烷基，Ｃ１－Ｃ４烷酰基，Ｒ１１是Ｃ１－Ｃ１０烷基，Ｃ１－Ｃ１０烷氧基或非强制性地被选自Ｃ１－Ｃ１０烷基或Ｃ３－Ｃ６环烷基中的一个或多个适当的取代基取代的氨基，Ｒ１２是Ｃ１－Ｃ１０烷基或苯基；Ｒ１３是氢原子，Ｃ１－Ｃ１０烷基，Ｃ１－Ｃ１０烷酰基；Ｒ１４是氢原子，Ｃ１－Ｃ１０烷基，或当Ｒ１３和Ｒ１４连在一起时为取代或未取代的四至七元环氨基，或者是有另一个杂原子的环氨基；Ｒ１６是氢原子或Ｃ１－Ｃ１０烷基。２．包括下式（Ｉ）化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的药物组合物其中ｎ，Ｑ，Ｔ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８定义如权利要求１。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：朴柄旭，表成洙，李基升，甘种植，成振兴，朴正洙，朴敦寿，柳根镐，朴正镐，
申请(专利权)人：鲜京工业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]