旋光性噻唑烷酮衍生物制造技术

具有如下通式的旋光性噻唑烷酮衍生物： ＊＊＊ （Ⅰ） ［式中，Ｒ↑［１］为氢原子、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷基、苯基、取代的苯基（该取代基为Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷氧基或卤素）、苯基－Ｃ↓［１］～Ｃ↓［２］烷基或取代的苯基－Ｃ↓［１］～Ｃ↓［２］烷基（该苯基的取代基为Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷氧基或卤素）； Ｒ↑［２］为Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］烷基； ｎ为１或２。］。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
旋光性噻唑烷酮衍生物             
本专利技术涉及一类具有优良的侧副管扩张作用、抗心绞痛作用的旋光性噻唑烷酮衍生物、一类以这些噻唑烷酮衍生物作为有效成分的心绞痛预防或治疗用组合物、这些组合物在制造心绞痛预防或治疗用医药中的应用、一种将这些医药的药理有效量投与温血动物的心绞痛预防方法或治疗方法或者这些医药的制法，或者一类以噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物作为有效成分的溃疡性疾病预防或治疗用组合物、这些组合物在制造溃疡性疾病预防或治疗用医药中的应用、将这些医药的药理有效量投与温血动物的溃疡性疾病预防方法或治疗方法。            
技术介绍
现在，作为循环器官疾病特别是心绞痛的治疗药剂，临床上最常用硝化甘油。然而，该药易受首过效应，具有作用持续时间短的缺点。而且会出现头痛、头晕眼花、由血压下降引起的心动过速等副作用。从其背景来看，临床上希望有不受首过效应的持续性心绞痛治疗药剂。作为解决上述课题的手段之一，本专利技术人等发现了具有噻唑烷酮或噁唑烷酮骨架的化合物，例如具有以下通式的化合物A(例如特开平5-213910号公报)。但是，完全不知道这些化合物的抗溃疡作用。化合物A(式中，Ra、Rb、Rc和Rd表示氢原子等，A表示C2～C6亚烷基等，Y表示氧原子或硫原子)             专利技术的公开本专利技术人等进行了深入的研究，发现旋光性的具有噻唑烷酮骨架的化合物具有优良的侧副管扩张作用，其作用是持续的，而且副作用很少，-->可用作心绞痛预防剂或治疗剂(特别是心绞痛治疗剂)，并且化合物的稳定性优良，至此完成了本专利技术。另外，还探讨了具有噻唑烷酮或噁唑烷酮骨架的化合物的药理作用，发现这些化合物具有优良的抗溃疡作用，可用作溃疡性疾病的预防剂或治疗剂(特别是溃疡性疾病治疗剂)。本专利技术提供一类旋光性噻唑烷酮衍生物、一类以这些噻唑烷酮衍生物作为有效成分的心绞痛预防或治疗用组合物、这些组合物在制造心绞痛预防或治疗用医药中的应用、一种将这些医药的药理有效量投与温血动物的心绞痛预防方法或治疗方法或者这些医药的制法，或者一类以噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物作为有效成分的溃疡性疾病预防或治疗用组合物、这些组合物在制造溃疡性疾病预防或治疗用医药中的应用、将这些医药的药理有效量投与温血动物的溃疡性疾病预防方法或治疗方法。            专利技术构成本专利技术的旋光性噻唑烷酮衍生物具有如下通式。上述通式中，R1为氢原子、C1～C4烷基、苯基、取代的苯基(该取代基为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或卤素)、苯基  C1～C2烷基或取代的苯基-C1～C2烷基(该苯基的取代基为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或卤素)；R2为C1～C6烷基；n为1或2。而且，作为本专利技术的溃疡性疾病预防剂或治疗剂的有效成分的噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物具体如下通式。上述通式中，W为硫原子或氧原子，X为具有通式-N(R3)-的基团，或者-->X为硫原子或氧原子，W为具有通式-N(R3)-的基团；R3为氢原子、C1～C6烷基或芳基-C1～C4烷基；R4和R5相同或不同，为氢原子、C1～C6烷基、芳基-C1～C4烷基、芳基、可以与苯环缩环的、含有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子等杂原子的5～6元芳香杂环基或取代的、可以与苯环缩环的、含有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子等杂原子的5～6元芳香杂环基(该取代基为C1～C6烷基、氨基、单-C1～C6烷基氨基或二-C1～C6烷基氨基)；R6为氢原子、C1～C6烷基或芳基-C1～C4烷基；A为C2～C6亚烷基或取代的C2～C6亚烷基(该取代基为羧基、C1～C6烷氧羰基或芳氧羰基)；上述芳基为C6～C10芳基或取代的C6～C10芳基(该取代基为C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基、卤素、氨基、单-C1～C6烷基氨基、二-C1～C6烷基氨基或硝基)。R1等C1～C4烷基或R1中含有的C1～C4烷氧基的烷基部分可以是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基，优选C1～C3烷基，更优选C1～C2烷基，特别优选甲基。R1中含有的卤原子可以是例如氟、氯、溴、碘原子，优选氟原子或氯原子。R1的苯基-C1～C2烷基优选苄基或苯乙基，更优选苄基。R2的C1～C6烷基可以是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基，优选C1～C4烷基，更优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基，更进一步优选甲基、丙基、丁基或异丁基，特别优选甲基。R3、R4、R5、R6等C1～C6烷基或R3、A等中含有的C1～C6烷氧基或C1～C6烷基氨基等烷基部分为上述那些基团，优选C1～C4烷基，更优选C1～C2烷基，特别优选甲基。R3、R4、R5和R6的芳基-C1～C4烷基的芳基部分为下述那些基团，烷基部分为上述的那些基团，可以是例如苄基、苯乙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、二苯甲基、1-萘甲基、2-萘甲基，优选苯基-(C1～C4烷基)基团，更优选苄基或苯乙基，特别优选苄基。-->R4和R5的芳基或A中含有的芳氧羰基的芳基部分为上述的那些基团，优选苯基。R4和R5芳基取代基的卤素为上述的那些基团，优选氟原子或氯原子。R4和R5的可以与苯环缩环、含有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子等杂原子的5～6元芳香杂环基可以是例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、喹唑啉基，优选呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基或吡啶基，更优选呋喃基、噻吩基或吡啶基，特别优选呋喃基或噻吩基。A的C3～C6亚烷基的亚烷基部分可以是例如亚乙基、甲基亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基，优选C2～C4亚烷基，特别优选亚乙基或甲基亚乙基。化合物(II)中，含有羧基、苯酚基部分的化合物可以与碱形成盐。这种盐可以是例如与锂、钠、钾等碱金属形成的盐、与钡、钙、等碱土金属形成的盐、与镁、铝等其他金属形成的盐、与二环己胺等有机胺形成的盐、与赖氨酸、精氨酸等碱性氨基酸形成的盐，优选与碱金属形成的盐。而且，含有氨基、烷基氨基部分的化合物可以与酸形成盐，这种盐可以是例如与盐酸、溴酸、硫酸、磷酸、碳酸等无机酸形成的盐、与醋酸、苯二甲酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、安息香酸等羧酸形成的盐、与甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等磺酸形成的盐、与谷氨酸、天冬氨酸等酸性氨基酸形成的盐，优选与盐酸或羧酸形成的盐。再有，本专利技术还包括化合物(I)的水合物，在化合物(II)的分子内存在不对称碳原子的场合下，包括消旋体和旋光体，还包括化合物(II)或其盐的水合物。而且，化合物(II)中包含的化合物(I)也具有优良的抗溃疡作用。具有上述通式(I)的化合物中，优选可以举出：1)R1为氢原子、C1～C4烷基、苯基、取代的苯基(该取代基为甲基、甲氧基、氟或氯)、苄基、取代的苄基(该取代基为甲基、甲氧基、氟或氯)、苯乙基或取代的苯乙基(该取代基为甲基、甲氧基、氟或氯)的化合物；-->2)R1为氢原子、甲基、4-甲氧基苯基或苄基的化合物；3)R1为氢原子的化合物；4)R2为C1～C4烷基的化合物；5)R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基的化合物；6)R本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有如下通式的旋光性噻唑烷酮衍生物：[式中，R1为氢原子、C1～C4烷基、苯基、取代的苯基(该取代基为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或卤素)、苯基-C1～C2烷基或取代的苯基-C1～C2烷基(该苯基的取代基为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或卤素)；R2为C1～C6烷基；n为1或2。]2.权利要求1的旋光性噻唑烷酮衍生物，其中R1为氢原子、C1～C4烷基、苯基、取代的苯基(该取代基为甲基、甲氧基、氟或氯)、苄基、取代的苄基(该取代基为甲基、甲氧基、氟或氯)、苯乙基或取代的苯乙基(该取代基为甲基、甲氧基、氟或氯)。3.权利要求1的旋光性噻唑烷酮衍生物，其中R1为氢原子、甲基、4-甲氧基苯基或苄基。4.权利要求1的旋光性噻唑烷酮衍生物，其中R1为氢原子。5.权利要求1的旋光性噻唑烷酮衍生物，其中R2为C1～C4烷基。6.权利要求1的旋光性噻唑烷酮衍生物，其中R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。7.权利要求1的旋光性噻唑烷酮衍生物，其中R2为甲基、丙基、丁基或异丁基。8.权利要求1的旋光性噻唑烷酮衍生物，其中R2为甲基。9.权利要求1的旋光性噻唑烷酮衍生物，其中n为1。10.权利要求1的旋光性噻唑烷酮衍生物，其中-->R1为氢原子、C1-C4烷基、苯基、取代的苯基(该取代基为甲基、甲氧基、氟或氯)、苄基、取代的苄基(该取代基为甲基、甲氧基、氟或氯)、苯乙基或取代的苯乙基(该取代基为甲基、甲氧基、氟或氯)，R2为C1～C4烷基，n为1。11.权利要求1的旋光性噻唑烷酮衍生物，其中R1为氢原子、甲基、4-甲氧基苯基或苄基，R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基，n为1。12.权利要求1的旋光性噻唑烷酮衍生物，其中R1为氢原子，R2为甲基、丙基、丁基或异丁基，n为1。13.权利要求1的旋光性噻唑烷酮衍生物，其中R1为氢原子，R2为甲基。14.(4R)-N-[(1S)-1-甲基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺。15.(4R)-N-[(1S)-1-甲基-2-硝酰乙基]-5-甲基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺。16.(4R)-N-[(1S)-1-甲基-2-硝酰乙基]-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺。17.(4R)-N-[(1S)-1-甲基-2-硝酰乙基]-5-苄基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺。18.(4R)-N-[(1S)-1-乙基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺。19.(4R)-N-[(1S)-1-丙基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺。20.(4R)-N-[(1S)-1-丙基-2-硝酰乙基]-5-甲基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺。21.(4R)-N-[(1S)-1-丙基-2-硝酰乙基]-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑烷-4-基碳酰胺。-->22.(4R)-N-[(1S)-1-丙基-2-硝酰乙基]-5-苄基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺。23.(4R)-N-[(1S)-1-丁基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺。24.(4R)-N-[(1S)-1-丁基-2-硝酰乙基]-5-甲基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺。25.(4R)-N-[(1S)-1-丁基-2-硝酰乙基]-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺。26.(4R)-N-[(1S)-1-丁基-2-硝酰乙基]-5-苄基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺。27.(4R)-N-[(1S)-1-异丁基-2-硝酰乙基]-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺。28.(4R)-N-[(1S)-1-异丁基-2-硝酰乙基]-5-甲基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺。29.(4R)-N-[(1S)-1-异丁基-2-硝酰乙基]-5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺。30.(4R)-N-[(1S)-1-异丁基-2-硝酰乙基]-5-苄基-2-氧代噻唑烷-4-基-碳酰胺。31.一种以权利要求1～30中的旋光性噻唑烷酮衍生物作为有效成分的心绞痛预防或治疗用组合物。32.用于制造心绞痛预防或治疗用医药的权利要求1～30中的旋光性噻唑烷酮衍生物的应用。33.一种将权利要求1～30中的旋光性噻唑烷酮衍生物的药理有效量投与温血动物的心绞痛预防方法或治疗方法。34.一种权利要求1～30中的旋光性噻唑烷酮衍生物制造方法，使具有通式(III)的羧酸类或其反应性衍生物与具有通式(IV)的胺类或其酸加成盐反应，-->[式中，R1为氢原子、C1～C4烷基、苯基、取代的苯基(该取代基为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或卤素)、苯基-C1～C2烷基或取代的苯基-C1～C2烷基(该苯基的取代基为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或卤素)](式中，R2为C1～C6烷基，n为1或2)。35.一种权利要求1～30中的旋光性噻唑烷酮衍生物制造方法，使具有通式(III)的羧酸类或其反应性衍生物与具有通式(V)的胺化合物或其酸加成盐反应，接着，使获得的化合物硝化，[式中，R1为氢原子、C1～C4烷基、苯基、取代的苯基(该取代基为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或卤素)、苯基-C1～C2烷基或取代的苯基-C1～C2烷基(该苯基的取代基为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或卤素)](式中，R2为C1～C6烷基，n为1或2)。36.一种以具有通式(II)的噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物或其药理上容许的盐作为有效成分的溃疡性疾病预防或治疗用组合物，-->[式中，W为硫原子或氧原子，X为具有通式-N(R3)-的基团，或者X为硫原子或氧原子，W为具有通式-N(R3)-的基团，R3为氢原子、C1～C6烷基或芳基-C1～C4烷基，R4和R5相同或不同，为氢原子、C1～C6烷基、芳基-C1～C4烷基、芳基、可以与苯环缩环的、含有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子等杂原子的5～6元芳香杂环基或取代的、可以与苯环缩环的、含有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子等杂原子的5～6元芳香杂环基(该取代基为C1～C6烷基、氨基、单-C1～C6烷基氨基或二-C1～C6烷基氨基)，R6为氢原子、C1～C6烷基或芳基-C1～C4烷基，A为C2～C6亚烷基或取代的C2～C6亚烷基(该取代基为羧基、C1～C6烷氧羰基或芳氧羰基)，上述芳基为C6～C10芳基或取代的C6～C10芳基(该取代基为C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羟基、卤素、氨基、单-C1～C6烷基氨基、二-C1～C6烷基氨基或硝基)]。37.权利要求36中所述的溃疡性疾病预防或治疗用组合物，其中有效成分为其中R3为氢原子、C1～C4烷基、苄基或苯乙基的噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物或其药理上容许的盐。38.权利要求36中所述的溃疡性疾病预防或治疗用组合物，其中有效成分为其中R3为氢原子、甲基或苄基的噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物或其药理上容许的盐。39.权利要求36中所述的溃疡性疾病预防或治疗用组合物，其中有效成分为其中W为硫原子或氧原子，X为具有通式-NR3-的基团(式中，R3为氢原子)，或者X为硫原子、W为具有通式-NR3-的基团(式中，R3为氢原子)的噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物或其药理上容许的盐。-->40.权利要求36中所述的溃疡性疾病预防或治疗用组合物，其中有效成分为其中W为硫原子或氧原子，X为具有通式-NR3-的基团(式中，R3为氢原子)的噻唑烷酮或噁唑烷酮衍生物或其药理上容许的盐。41.权利要求36中所述的溃疡性疾病预防或治疗用组合物，其中有效成分为其中R4和R5相同或不同，为氢原子、C1～C4烷基、苯基-C1～C4烷基、取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：石原贞夫，齐藤富士夫，大畑靖雄，三宅茂树，寄兼良辅，福田纪男，田端敬一，牧野光子，
申请(专利权)人：三共株式会社，
类型：发明
国别省市：