一种用于治疗骨质疏松症化合物的鼻传递的药物组合物，其中包含有效量的ＰＴＨ或ＰＴＨｒｐ的生理活性截短类似物或它们的盐，其中氨基酸残基（２２－３１）形成一个两亲α螺旋，所述的残基（２２－３１）选自（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８５、８６、２６、２７、２８、２９和３０）；吸收增强剂，它选自二甲基－β－环糊精和胆酸表面活性剂；还包含水。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
技术介绍
a)专利
本专利技术涉及药物组合物，用于经鼻给予药学上有效量的新的甲状旁腺素和甲状旁腺素相关肽的类似物来治疗骨质疏松症。b)现有技术骨质疏松症是代谢性骨病的最常见形式，并且可以被认为是骨损失(骨质减少症)的症状性、骨折性阶段。虽然骨质疏松症可能因许多潜在的疾病而继发，但是90％是自发性的。绝经后的妇女尤其可能患上自发性骨质疏松症(绝经性或I型骨质疏松症)。自发性骨质疏松症的另一高发人群是老年男性和女性(老年性或II型骨质疏松症)。骨质疏松症还被认为与以下情况相关使用皮质类固醇、不活动或卧床过久、酗酒、糖尿病、性激素化疗、促乳激素过多症、神经性厌食、原发和继发性闭经和卵巢切除术。在骨质疏松症的多种形式中，经常发生的是因骨损失达到机械衰竭点而导致的骨折。绝经性骨质疏松症多以腕骨和脊柱骨折为特征，而老年性骨质疏松症的突出特征则似乎是股颈骨折。在骨质疏松症中引起骨损失的机制被认为与骨骼自我更新过程中的失衡有关。该过程被称为骨重塑。它发生在一系列分散的活性袋中。这些袋自发地出现在骨架的给定骨表面，作为骨吸收位点。破骨细胞(骨溶解或吸收细胞)负责部分骨的吸收，这些骨通常具有恒定的体积。在该吸收过程之后出现成骨细胞(骨形成细胞)，这些细胞然后用新的骨重新填充由破骨细胞留下的空穴。在健康成人体内，破骨细胞和成骨细胞的生成速度能够使得骨形成与骨吸收保持平衡。但是在骨质疏松症患者中，随着骨重塑过程中失衡的发展，造成骨损失的速度大于其生成速度。虽然多数个体随年龄增长都会发生一定程度的这种失衡，但是在绝经性骨质疏松症或卵巢切除术后，这种失衡严重得多，而且发生较早。Adachi等在《关节炎和风湿病学会》(Seminars in Arthritis andRheumatism)226，375-84(1993，7)中报道，尽管有关皮质类固醇诱导的骨质疏松症的病理生理学很不一致，但获得普遍认同的是，发生了骨形成的相对减少和骨吸收的相对增加。皮质类固醇疗法的常见后果是骨损失和由此造成的骨折和骨坏死。有证据表明，在皮质类固醇疗法的最初6至12个月内，骨损失发生迅速；而且，骨损失速度似乎还与皮质类固醇的剂量密切相关。男性与女性同样易受到皮质类固醇的作用。骨折和骨坏死的估计发病率在30％至50％之间。目前已经进行了多种尝试来治疗骨质疏松症，其目标为减慢骨的进一步损失，或者，获得骨质量的净增长则更好。有些药物，例如雌激素和磷酸二氢盐似乎能够减慢骨质疏松症中骨的进一步损失。因为骨吸收和骨形成的持续时间不同而减慢骨损失的药物可能表现出能够增加骨质量(3至7％)。但是，这种表观增加在时间上是有限的，并不是进展性的，而且是“重塑空间”减少的结果。此外，由于吸收和生成之间的密切关联，抑制骨吸收的治疗最终也会抑制骨形成。已有人提出，甲状旁腺素(PTH)疗法能够同时提高骨转化和钙的正平衡。但是，人临床实验表明，小梁骨的增加全部被皮质骨的减少所抵消，总骨量因此没有净增长。Hefrti等在《临床科学》(Clinical Science)62，389-396(1982)中报道，每日皮下给药bPTH(1-84)或hPTH(1-34)在正常和患骨质疏松症的成年雌性大鼠中都增加了总体钙量和各种骨的灰分重量。Liu等在《骨的无机质研究杂志》(Bone Miner.Res.)610，1071-1080(1991)中提出，对雌性成年大鼠的卵巢切除术在邻近胫骨干骺端诱导47％的小梁骨损失，并伴随成骨细胞和小梁破骨细胞数量的显著增加。每日皮下注射hPTH(1-34)完全逆转了小梁骨的损失，并使得小梁骨量超过使用安慰剂的对照。成骨细胞数量增加而破骨细胞数量减少。Hock等在《(骨的无机质研究杂志》(Bone Miner.Res.)71，65-71(1992)中报道，给健康的成年雄性大鼠皮下注射hPTH(1-34)12天，增加了小梁骨和皮质骨的钙含量和干重。总骨质量、小梁骨体积、小梁骨厚度和数量以及成骨性表面增加。哺乳动物甲状旁腺素，例如人的(hPTH)、牛的(bPTH)和猪的(pPTH)是具有84个氨基酸残基的单多肽链，分子量约为9500。生物活性与N末端相关，至少必需有残基(1-34)。人PTH的N末端片段与牛和猪PTH的N末端仅相差3至2个氨基酸残基，分别为hPTH(1-34)Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu1 5 10 15Asn Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp20 25 30Val His Asn Phe(SEQ ID NO1)；bPTH(1-34)Ala Val Ser Glu Ile Gln Phe Met His Asn Leu Gly Lys His Leu1 5 10 15Ser Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp20 25 30Val His Asn Phe(SEQ ID NO2)；pPTH(1-34)Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu1 5 10 15Ser Ser Leu Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp20 25 30Val His Asn Phe(SEQ ID NO3).PTH的主要功能是激发适应性改变，从而维持胞外体液中恒定的Ca2+浓度。PTH作用于肾脏来增加肾小管从尿液中对Ca2+的再吸收，同时促进骨化二醇向钙三醇的转化，后者负责从肠中吸收Ca2+。突出的效果之一是促进了骨中的Ca2+的活化。PTH作用于骨来提高对Ca2+和磷酸盐的吸收速度。PTH提高破骨细胞的骨吸收速度，提高间质细胞分化为破骨细胞的速度，并延长后者的半衰期。随着PTH作用的延续，形成骨的成骨细胞数量也被增加；由此，骨转化和重塑的速度被提高。但是，个别成骨细胞的活性似乎低于正常水平。Rosenblatt等在美国专利4,423,037、4,968,669和5,00l,223中公开了通过缺失N末端(1-6)氨基酸残基和选择性置换Phe7、Met8，18和Gly12得到的PTH拮抗剂。据报道，Tyr34-NH2提高以上化合物的活性和稳定性。甲状旁腺素相关肽(PTHrp)，一种140+氨基酸蛋白质，及其片段具有PTH的主要生物学作用。许多人和动物的肿瘤以及其它组织分泌PTHrp，它可能在恶性高钙血症中起一定作用。hPTHrp(1-34)rp的序列如下Ala Val Ser Glu His Gln Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile1 5 10 15Gln Asp Leu Arg Arg Arg Phe Phe Leu His His Leu Ile Ala Glu20 25 30Ile His Thr Ala(SEQ ID NO4).hPTH和hPTHrp的序列同源性主要限于13个N末端氨基酸，其中8个本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：C·T·皮亚扎，M·L·拉多姆斯基，J·L·克尔斯特南斯基，小J·J·内斯特，B·H·维克里，
申请(专利权)人：森德克斯美国股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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