通式（Ⅰ）所示的杂芳基取代的丙烯酰胍衍生物或其盐， ＊＊＊ （Ⅰ） 式中的符号表示以下含义： Ａ环：可带有取代基、也可与１或２个苯环稠合的５元或６元杂芳基， Ｂ环：可带有取代基的芳基， Ｒ↓［１］：氢原子、卤原子或可被卤原子取代的低级烷基。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，特别是具有Na+/H+交换体抑制作用的杂芳基取代的丙烯酰胍衍生物及其盐。
技术介绍
细胞内发生的各种反应都受到pH的影响，H+浓度梯度成为ATP合成的原动力。所以，为了保持正常的细胞功能，必须正确控制细胞内的pH。Na+/H+交换体是担任细胞内pH控制的结构之一，近年，认为其与各种生理活性物质引起的细胞的活化有密切的联系。而且，人们更注意到Na+/H+交换体的活性亢进与某种疾病的发病、维持或恶化有密切的关系。例如，报道了局部缺血再灌注心肌损伤以及再灌注心律失常(Scholtz W.et al Br.J.Pharmacol.109，562(1993))，高血压(RosskofD.et al Hypertens.21，607(1993))，心肥大(de la Sierra A.et alCirculation 88，1628(1993))，血管平滑肌增生(Kranzhofer R.et al Circ.Res.73，246(1993))，糖尿病并发症(Canessa M.et al Hypertens.11，823(1993))，内皮肽导致的支气管收缩(Battistini B.et al Biochem.Biophys.Res.Commun.，175，583(1991))，谷氨酸诱发的神经细胞死亡(Manev H.et al Neuropharmacol.29，1103(1993))，骨吸收(Hall T.J.et al Biochem.Biophys.Res.Commun.188，1097(1992))等各种病症与生理活性的关系。作为Na+/H+交换体抑制剂，历来为人们所知的是保钾利尿剂的一种即阿米洛利(N-脒基-3，5-二氨基-6-氯吡嗪酰胺)，有关N-脒基-3，5-二氨基-6-氯吡嗪酰胺具有抗心律失常的作用也有所报道(Mol.Pharmacol.25，131-136(1984))。但是，在作用的特异性这点上还有问题，即在显示其抗心律失常效果的同时还具有降压以及盐分排泄性作用，这些都是治疗心律失常时不希望有的副作用。而且，还报道了N-脒基-3，5-二氨基-6-氯吡嗪酰胺衍生物显示的抑制Na+/H+交换体的活性以及抗心律失常作用(例如，J.Membrane Biol.105，1-21(1988))。最近，报道了苯甲酰胍衍生物具有抑制Na+/H+交换体的活性以及抗心律失常作用(例如，日本专利公开公报平3-106858号)。另一方面，作为丙烯酰胍衍生物，在最近的文献(Am.J.Physiol.，260，C271(1991))中报道了如下式所示的二苯基取代的丙烯酰胍衍生物。该文献还揭示了该化合物与抗N-脒基-3，5-二氨基-6-氯吡嗪酰胺抗体的反应性较低和作为N-脒基-3，5-二氨基-6-氯吡嗪酰胺的抗原决定部位(表位)也不充分的事实，不要说对Na+/H+交换体的抑制作用，就连其在医药方面的用途也没有任何记载。 专利技术的揭示本专利技术者们对具有Na+/H+交换体抑制作用的化合物进行了认真探讨，其结果发现，2位被杂芳基取代的丙烯酰胍衍生物具有良好的Na+/H+交换体抑制作用，发现其作为与Na+/H+交换体有关的疾病的预防、治疗或诊断剂十分有用，从而完成了本专利技术。即，本专利技术涉及如以下通式(I)表示的杂芳基取代的丙烯酰胍衍生物及其盐。 (式中的符号表示以下含义。A环可带有取代基、也可与1或2个苯环稠合的5元或6元杂芳基，B环可带有取代基的芳基，R1氢原子、卤原子或可被卤原子取代的低级烷基。)在上述通式(I)中，作为本专利技术的化合物较好的是A环为可被从下述D群中选出的1个以上的取代基取代、也可与1个或2个苯环稠合的5元或6元杂芳基，B环为可被从下述E群中选出的1个以上的取代基取代的芳基的杂芳基取代的丙烯酰胍衍生物及其盐。D群以及E群可被卤原子取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基、低级烷氧羰基低级烷氧基、羧基低级烷氧基、氨基低级烷氧基、一或二低级烷基氨基低级烷氧基、含氮饱和杂环取代的低级烷氧基、低级烷氧羰基、羧基、卤原子、硝基、氰基、氨基、一或二低级烷基氨基、低级烷酰基、低级烷酰基氨基、低级烷酰低级烷基氨基、低级烷酰氧基、羟基、巯基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、一或二低级烷基氨基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷基磺酰基一低级烷基氨基、氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基羰基、甲二氧基、乙二氧基、丙二氧基、可带有取代基的芳基、可带有取代基的芳烷基、可带有取代基的5元或6元杂芳基、可带有取代基的芳氧基以及可带有取代基的芳烷氧基。更好的化合物是D群为可被卤原子取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、卤原子、硝基、氰基、氨基、一或二低级烷基氨基、低级烷酰基、低级烷酰基氨基、低级烷酰低级烷基氨基、低级烷酰氧基、羟基、巯基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、一或二低级烷基氨基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷基磺酰一低级烷基氨基、氨基甲酰基以及一或二低级烷基氨基羰基，E群为可被卤原子取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基、低级烷氧基羰基低级烷氧基、羧基低级烷氧基、氨基低级烷氧基、一或二低级烷基氨基低级烷氧基、含氮饱和杂环取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基、卤原子、硝基、氰基、氨基、一或二低级烷基氨基。低级烷酰基、低级烷酰基氨基、低级烷酰低级烷基氨基、低级烷酰氧基、羟基、巯基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、一或二低级烷基氨基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷基磺酰一低级烷基氨基、氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基羰基、甲二氧基、乙二氧基、丙二氧基、芳基、芳烷基、5元或6元杂芳基、芳氧基以及芳烷氧基的杂芳基取代的丙烯酰胍衍生物及其盐。R1为氢原子的杂芳基取代的丙烯酰胍衍生物及其盐；A环为可被选自低级烷基以及低级烷酰基氨基的1个以上的取代基取代，也可与1个或2个苯环稠合的5元或6元杂芳基；B环为可被选自可被卤原子取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基低级烷氧基、含氮饱和杂环取代的低级烷氧基、卤原子、硝基、氰基、氨基、羟基、低级烷基磺酰基、芳基、芳氧基以及芳烷氧基的1个以上的取代基取代的苯基，或未被取代的萘基的杂芳基取代的丙烯酰胍衍生物及其盐；特别好的是A环为可被取代，且选自吡啶基、噻嗯基、噻唑基、吡咯基、苯并咪唑基以及吡嗪基的5元或6元杂芳基的杂芳基取代的丙烯酰胍衍生物及其盐；或A环和B环为顺式构型的杂芳基取代的丙烯酰胍衍生物及其盐。本专利技术涉及由如前述通式(I)所示的杂芳基取代的丙烯酰胍衍生物及其盐和制药学上允许的载体组成的医药组合物，特别是与Na+/H+交换体抑制剂有关的组合物。特别是有关作为高血压、心律失常、心绞痛、心肥大、局部缺血再灌注引起的脏器损伤、脏器移植时的血流减少引起的损伤、心肌梗塞、心肌梗塞再发作、局部缺血时的脏器损伤、细胞增生性疾病、动脉硬化、糖尿病并发症、癌症、血管内膜肥厚、组织·脏器的肥大·肥厚、心纤维化、肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、肾小球硬化症、移植脏器的保护、水肿、脑水肿、慢性心脏疾病、心肌本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：菊池和美，丰岛启，冈崎利夫，高梨正博，柳泽勋，
申请(专利权)人：山之内制药株式会社，
类型：发明
国别省市：
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