三唑衍生物及其盐制造技术

＊＊＊ （１） 本发明专利技术涉及通式（１）表示的三唑衍生物或其盐，以及含有该化合物作为有效成分的药物。式中，Ｒ↑［１］表示低级烷基或芳烷基，Ｒ↑［２］表示氢原子、低级烷基、芳烷基或酰基，Ｘ↑［１］、Ｘ↑［２］可以相同也可以不同，表示氢原子、卤素原子或三氟甲基，ｎ表示０～２的整数、ｍ表示１～５的整数。该化合物抗真菌活性高，对于预防和治疗哺乳动物真菌感染疾病有效。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有优良的抗真菌作用和高安全性的三唑衍生物及其盐，以及含有该三唑衍生物作为有效成分的药物组合物。真菌症包括以各种白癣、顽癣、皮肤念珠菌病等为代表的皮肤病以及、真菌性髓膜炎、真菌性呼吸系统感染疾病、真菌血液疾病、尿路真菌感染疾病等为代表的深度真菌感染疾病。由于癌症化疗剂、免疫抑制剂等的频繁使用、感染艾滋病等引起的生体内自身免疫机能的降低等因素，近年来念珠菌症及曲霉病等深度真菌疾病的发病有增加的趋势，所以希望能开发对这些细菌有效的药剂。作为以往公知的治疗深度真菌疾病的治疗药剂，例如两性霉素B、唑系的氟康唑以及伊曲康唑等，都存在着安全性或抗真菌作用等方面的问题，希望能开发对曲霉菌以及念珠菌有效的抗真菌制剂。现在，已经开发了比较有效的唑系制剂，例如特开平6-247944号公报等记载的具有羟乙基的化合物、特开昭59-163374号公报、特开平5-163269号公报记载的关于具有二氟亚甲基的化合物。另外，作为具有叔羟基的化合物有特开平8-217778号公报及特开平8-333367号公报等记载的环状化合物、特开平8-104676号公报及特开平9-183769号公报等记载的具有酰基的化合物，但还不十分充分。所以，本专利技术的目的，是提供安全性高、具有有效的抗曲霉菌以及念珠菌的抗真菌作用的化合物。在这种现状下，本专利技术者通过合成大量的三唑衍生物以及其盐，来探讨其抗曲霉菌以及念珠菌的抗真菌作用的有效性，结果发现下述通式(1)表示的三唑衍生物及其盐，对包括曲霉菌及念珠菌在内的真菌类具有优良的抗菌作用，而且具有高度安全性，从而完成本专利技术。即，本专利技术提供了由下面通式(1)表示的三唑衍生物或其盐， 〔式中，R1表示低级烷基或芳烷基，R2表示氢原子、低级烷基、芳烷基或酰基，X1、X2可以相同也可以不同，表示氢原子、卤素原子或三氟甲基，n表示0～2的整数，m表示1～5的整数。〕另外，本专利技术提供了以上述三唑衍生物(1)或其盐为有效成分的药物。另外，本专利技术提供了含有上述三唑衍生物(1)或其盐、以及药学上允许的载体组成的药物组合物。另外，本专利技术提供了上述三唑衍生物(1)或其盐作为药物使用的用途。再有，本专利技术提供了真菌感染症的治疗方法，是对患者给以有效量的三唑衍生物(1)或其盐。在本专利技术的三唑衍生物(1)中，作为R1以及R2中的低级烷基，例如碳原子数为1～6的直链或支链烷基，具体如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、己基等。其中，优选碳原子数1～4的烷基，最优选甲基。另外，作为X1以及X2的卤素原子，例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。作为R1以及R2的芳烷基，例如碳原子数为7～11的芳烷基，其中优选苯基-C1-5-烷基，具体例如苄基、苯乙基等。作为R2的酰基，为碳原子数为2～10的酰基，例如乙酰基、丙酰基、辛酰基等碳原子数为2～10的烷酰基以及苯甲酰基等碳原子数为7～10芳酰基，其中本专利技术中优选碳原子数为2～10的烷酰基，最优选乙酰基。在本专利技术的三唑衍生物(1)中，作为R1优选甲基、乙基、苄基，特别优选甲基。作为R2优选氢原子、甲基、苄基、乙酰基，最优选甲基。作为X1、X2，优选卤素原子，特别优选氟原子。n优选0或2。m优选1～3，最优选2。作为本专利技术的三唑衍生物(1)的盐，如果是药学允许的盐则没有特别的限制，例如盐酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐等。在本专利技术的三唑衍生物(1)中，由于存在着手性碳原子产生的光学活性，所以也包含其外消旋体、光学活性体。另外也包括这些化合物的水合物。本专利技术的三唑衍生物(1)及其盐，可以按照下列反应式制得。〔式中，R1、R2、X1、X2、以及m与上述含义相同〕。即，将化合物(2)羟烷基硫化成为化合物(3)，再烷基化、芳烷基化或酰基化成为化合物(4)，将烷基硫化的化合物(3)或化合物(4)氟化成为化合物(5)，将化合物(5)环氧化成为化合物(6)以后，化合物(6)通过三唑化，可以制成化合物(7)。另外，化合物(4)还可以通过将化合物(2)直接烷氧基烷基硫化，芳烷氧烷基硫化或酰氧基烷基硫化制得。如果将化合物(7)烷基化，可以得到本专利技术化合物(1a)，再将其氧化，可以得到本专利技术化合物(1b)。比较具体的化合物(3)，例如通过将市售的阿尔德里希(アルド リツチ)公司的2-氯-2’,4’-二氟苯乙酮(2)羟烷基硫化而制得。作为羟烷基硫化的试剂，例如可以使用2-巯基乙醇等ω-巯基醇。作为碱，可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠等。作为溶剂，可以使用甲醇、乙醇等醇溶剂、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)等非水性极性溶剂及1,4-二噁烷、四氢呋喃(THF)等醚溶剂，优选甲醇。反应温度为-40℃～溶剂的沸点，优选20～60℃。化合物(4)可以通过将化合物(3)在溶剂中烷基化、芳烷基化或酰基化制得。作为烷基化剂，可以使用甲基碘、丙基碘等烷基卤化物及硫酸二甲酯等硫酸酯类。作为芳烷基化剂，可以使用苄基溴及苯乙基氯等芳烷基卤化物等。作为酰基化试剂，例如乙酰氯、丙酸氯等酰基卤化物及乙酸酐等酸酐。作为溶剂，可以单独使用吡啶等碱性溶剂，也可以在碳酸钾、氢氧化钠为代表的碱存在下，使用苯、甲苯等烃系溶剂或乙醚、四氢呋喃等醚系溶剂。反应温度为-40℃-溶剂的沸点，优选20～60℃。化合物(4)可以通过将2-氯-2’,4’-二氟苯乙酮(2)直接、烷氧基烷基硫化、芳烷氧基烷基硫化或酰氧基烷基硫化而制得。例如，可以通过在氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠等碱的存在下，在甲醇、乙醇等醇系溶剂、N,N-二甲基甲酰胺等非水性极性溶剂及1,4-二噁烷、四氢呋喃等醚系溶剂中，将2-氯-2’,4’-二氟苯乙酮(2)与2-甲氧基乙烷硫醇(J.Med.Chem.,39,1253(1996).)等烷氧基烷基硫醇、同样合成的苄氧基乙烷硫醇等芳氧烷烷基硫醇或2-乙酸基乙硫醇(J.Chem.Soc.,1952,817.)等酰氧基烷基硫醇反应合成而制得。作为碱优选碳酸钾，溶剂优选甲醇。反应温度为-40℃～溶剂的沸点，优选20～60℃。化合物(5)可以通过将化合物(3)及(4)在溶剂中与卤化试剂反应反应制得。作为卤化试剂，优选氟化试剂，作为氟化试剂，例如氟气、高氯氧基氟、氟化钾、喷雾干燥氟化钾、冷冻干燥氟化钾、四烷基氟化铵、三(二甲胺基)硫代(三甲基甲硅烷基)二氟化物、N-氟吡啶酮、N-氟-N-烷基-芳磺胺、N-氟奎宁鎓盐、N-氟高氟烷基磺酰亚胺、N-氟磺内酰胺、氟化氙、N-氟吡啶鎓盐、N-氟吡啶鎓磺酸酯等，作为市售品，例如才ノダ.フロリネイトFP-T300、同FP-T500、同FP-T700、同FP-B300、同FP-B500、同FP-B700、同FP-B800(以上为秩父小野田(株)制)、MEC-01、MEC-02、MEC-03、MEC-04、MEC-05(以上为大金工业(株)制)等。氟化试剂的使用量，优选相对于1摩尔化合物(4)使用2～20当量。作为溶剂，例如1,2-二氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃等，特别优选1,2-三氟乙烷。反应温度为-78℃～溶剂沸点，优选80～100℃。另外，为了提高收率，可以使用路易斯酸或碱本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（１）表示的三唑衍生物或其盐，＊＊＊ （１）式中，Ｒ↑［１］表示低级烷基或芳烷基，Ｒ↑［２］表示氢原子、低级烷基、芳烷基或酰基，Ｘ↑［１］、Ｘ↑［２］可以相同也可以不同，表示氢原子、卤素原子或三氟甲基，ｎ表示０～２的整数、ｍ表示 １～５的整数。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：金子泰史，武田直，时泽实，江藤博通，石田和也，前桥一纪，松本胜，浅冈健光，佐藤进，
申请(专利权)人：SS制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]