尿苷三磷酸及相关化合物在防治固定患者肺炎中的应用制造技术

公开了一种促进卧床／固定患者或插管／机械换气患者的拥塞气道内粘液分泌物排出的方法。该方法包括对患者气道给予有效量的尿苷磷酸（如尿苷５′－三磷酸（ＵＴＰ））、Ｐ１，Ｐ４－二（尿苷－５′）四磷酸（ＵＴＰ的一个类似物）、或其任何类似物，使拥塞气道中流体排出（包括窦道），提高表面腔上皮细胞上纤毛的纤毛运动频率，增加杯状细胞的粘液分泌，通过粘液分泌物水化，刺激气道中的纤毛运动频率，刺激表面活性剂的产生来加速滞留分泌物的消除。还公开了该化合物的药物制剂及其制备方法。其给药方法包括任何液体悬浮液（包括滴鼻、滴眼或喷雾剂）、口服形式（液体或丸剂）、气雾剂吸入、粉末形式、局部用、注射用、手术期间滴注用或栓剂形式。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种除去或防治固定的或卧床不起的患者(包括那些呼吸依靠机械换气的患者)肺和支气管内滞留的粘液分泌物积累的方法。
技术介绍
床上静养或固定会引起许多健康上的急性和慢性疾病。在护理不能移动或在床上静养的患者时，一个主要的方面是防治肺炎和其它呼吸道疾病。一旦肺炎在这些患者体内发作，那么发病率和死亡率会非常高。由于患者被固定，因此患者难以咳嗽并使分泌物流动。固定的患者包括限制在床上或轮椅上的那些患者。除了固定引起的并发症外，潜在的健康问题会使患者受感染的可能性增加。导致肺炎非常可能发作的因素或病征包括清醒度(conciousness)变化(来自头部受伤、麻醉、药物过量或其它严重的疾病)、气管插管(经气管内、鼻管、或气管造口管)、机械换气和其它的方法或治疗(包括主动脉内气囊泵、血-或超滤，慢性病征例如是癌症、渐进的神经肌肉疾病(多发性硬化、肌萎缩性脊髓侧索硬化等)、心脏疾病、糖尿病、急性神经性疾病(中风、癫痫发作、Guillain-Barre′综合征、脊髓受伤)，以及伤口或外科的康复(卧床静养、牵引等)(p.502″Medical-Surgical Nursing:Assessment and Management of Clinical Problems”,S.Lewis和I.collier,2nd ed.1987,McGraw-Hill,New York)。机械换气用于多种肺病和并发症引起的不能呼吸或呼吸窘迫。据估计，在美国，每年有超过100000位患者需要机械换气(I.Kappstein等，Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis.11(6),504-8(1992))。潜在疾病的发病率和死亡率非常高，而再使用机械换气就更会增加危险。由机械换气导致的并发症包括与换气器相关的肺炎(ventilator-associated pneumonia)(VAP)、气胸、肺栓、右主干支气管插管、意外除管、胃中物质的抽吸、败血症、流体过载/心力衰竭、低血压和死亡(B.de Boisblanc等，Chest 103,1543-7(1993))。最常见的一种并发症是VAP，据保守地估计，每年有25％、超过12000人由于VAP而死亡(D.Craven等，Am.Rev.Respir.Dis.133,792-6(1986))。提高护士或其它护理人员的警惕性、进行侵入性监控、采用作用于血管的给药方法、经常性的全身检查，这些都会大大增加护理机械换气患者的费用。据保守的估计，这些机械换气患者的总费用单单在美国每年就达约15亿美元(I.Kappstein,同上)。由于几种正常的肺防御机能受到破坏或丧失，因此进行插管和机械换气的患者其肺炎及其它肺并发症的发作可能性比未插管患者高几倍(T.Inglis,J.Hosp.Infect.30,409-13(1995))。正常的防御机能包括1)对空气进行过滤、温热和增湿；2)气管上方的会厌闭合；3)咳嗽反射；4)粘液纤毛升高系统(mucociliaryescalator system)；5)免疫球蛋白A和G；以及6)肺泡巨噬细胞的活性。喉远端的气道通常是无菌的，但是在插管时，咳嗽反射受到破坏，会厌不能闭合，使得下气道受到污染。由于临床实践指南通常不提倡用气管内套来使气管内气道完全密封，因此会厌下会发生一些鼻咽分泌物的泄漏，从而增加了下气道受感染的可能性(P.Mahul等，Intensive Care Med.18,20-5(1992))。引起VAP的主要原因认为是移生胃分泌物抽吸通过不完全闭合的声门的缘故(P.Mahul等，同上)。下呼吸道的移生(colonization)(尤其是革兰阴性细菌)是VAP发作的早期阶段。另外，用抽吸导管通过气管内管来清除下气道分泌物以及其它换气系统的操作会大大增加住院感染(尤其是肺炎)的可能性。对于受插管的患者来说，远端气道的温热、增湿和过滤机能不起作用，而患者的潜在疾病(即营养不良、液体和/或电解质失衡以及感染)会使患者的预后更复杂。在接受插管和机械换气的患者中，粘液纤毛传递速度显示出遭到破坏(F.Konrad等，Intensive Care Med.21,482-89(1995)；F.Konrad等，Chest 105(1),237-41(1994)；F.Konrad等，Chest 102(5),1377-83(1992))。由于分泌物的移动和清除是一个重要的肺防御机能，因此，该功能被破坏，再加上导入人工气道、机械换气以及潜在病征，所有这些会严重地破坏肺宿主的防御机能。能避免使用插管和机械换气或减少机械换气时间以减少并发症(如VAP)发病率的试剂当然会在重病护理室起很大作用，该作用既与患者的健康有关，又与治疗费用有关。申请人已经发现，尿苷5′-三磷酸(UTP)及相关的核苷酸化合物能调节人气道上皮细胞(粘液纤毛升高体的组成部分)的比活。将外来颗粒通过粘液纤毛升高系统运出肺依赖于下列共同作用1)捕获外来颗粒的杯状细胞和粘膜下腺分泌出粘液；2)纤毛促使粘液排出肺部；和3)维持气道表面液体的离子环境和粘度的上皮离子输送系统，以使纤毛有效运动(beat)。将胞外UTP施用于正常人鼻上皮细胞一级培养物顶表面会使Cl-的分泌以依赖于浓度的方式增加(S.Mason等，Br.J.Pharmacol.103,1649-56(1991)；M.Knowles等，N.Engl.J.Med.325,533-8(1991))。在培育的膀胱纤维变性(CF)患者的鼻上皮细胞中也发现有这种反应(R.Benali等，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.10,363-8(1994))。这种Cl-运输的增加与液体输送通过上皮的增加有关(C.Jiang等，Science 262,424-7(1993))。除了对Cl-和液体输送的这些作用外，UTP还表现出使培育的正常成年人和CF患者人上皮细胞中纤毛运动频率增加(D.Drutz等，DrugDevResearch 1996；37(3):185Uridine 5′Triphosphate(UTP)Regulates Mucociliary Clearance Via Purinergic ReceptorActivation,Purines′96会议，1996年7月6日至9日在意大利米兰召开)。由于磷脂酶C受P2Y2受体的刺激，UTP的这些作用与细胞内钙离子(Ca++)的增加有关(H.Brown等，Mol.Pharmacol.40,648-55(1991))。UTP也表现出增加了人气道上皮外植体中杯状细胞(goblet cell)分泌粘蛋白的速度和总量(M.Lethem等，am.J.Respir.Cell Mol.Biol.9,315-22(1993))。这些效果可从健康人以及CF患者的组织中观察到。关于次级药效，用UTP(10-2M和10-1M喷雾器)对麻醉的换气的狗进行气雾给药，结果对吸气气道峰值压、肺动脉平均压、心率、心搏出量、胸主动脉压、心电图或动脉血液气体没有显著影响(S.Mason等，Am.Rev.Respir.Dis.147,a27(1993))。为了测试静脉内给药的效果，在10分钟内对麻醉本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种防止或治疗需要这种治疗的卧床不起或固定患者体内的肺炎的方法，所述肺炎包括与换气器相关的肺炎，所述方法包括：对患者给予在药物载体中的式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物的量能有效地促进气道清除：＊＊＊ 式Ⅰ 其中：Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］和Ｘ↓［３］各自选自ＯＨ或ＳＨ；Ｒ↓［１］选自Ｏ、亚氨基、亚甲基或二卤代亚甲基；和Ｒ↓［２］选自Ｈ或Ｂｒ，＊＊＊ 式Ⅱ其中：Ｂ是尿嘧啶或腺嘌呤，如式Ⅰ和Ⅲ所示那样连接；＊＊＊ 式Ⅲ 其中：Ｒ↓［１］、Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］和Ｘ↓［３］如式Ⅰ所定；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］是Ｈ，而Ｒ↓［２］不存在，Ｎ－１和Ｃ－６间有双键时，是腺嘌呤，或Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］是Ｈ，而Ｒ↓［２］为氧，Ｎ－１和Ｃ－６间有双键时，是腺嘌 呤１－氧化物，或Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［２］一起构成－ＣＨ＝ＣＨ－，形成一个从Ｎ－６到Ｎ－１、Ｎ－６和Ｃ－６间有双键的环，是１，Ｎ６－亚乙烯基腺苷；＊＊＊ 式Ⅳ其中：Ｒ↓［１］、Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］和Ｘ↓［３］如式Ⅰ 所确定；Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］是Ｈ，而Ｒ↓［７］不存在，Ｎ－３和Ｃ－４间有双键时，是胞苷，或，Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］一起构成－ＣＨ＝ＣＨ－，形成从Ｎ－３到Ｎ－４、Ｎ－４和Ｃ－４间有双键的环，是３，Ｎ４－亚乙烯基胞苷。...

【技术特征摘要】
US 1996-7-23 08/685,2161．一种防止或治疗需要这种治疗的卧床不起或固定患者体内的肺炎的方法，所述肺炎包括与换气器相关的肺炎，所述方法包括对患者给予在药物载体中的式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物的量能有效地促进气道清除式Ⅰ其中X1、X2和X3各自选自OH或SH；R1选自O、亚氨基、亚甲基或二卤代亚甲基；和R2选自H或Br，式Ⅱ其中B是尿嘧啶或腺嘌呤，如式Ⅰ和Ⅲ所示那样连接；式Ⅲ其中R1、X1、X2和X3如式Ⅰ所定；R3和R4是H，而R2不存在，N-1和C-6间有双键时，是腺嘌呤，或R3和R4是H，而R2为氧，N-1和C-6间有双键时，是腺嘌呤1-氧化物，或R3、R4和R2一起构成-CH=CH-，形成一个从N-6到N-1、N-6和C-6间有双键的环，是1,N6-亚乙烯基腺苷；式Ⅳ其中R1、X1、X2和X3如式Ⅰ所确定；R5和R6是H，而R7不存在，N-3和C-4间有双键时，是胞苷，或，R5、R6和R7一起构成-CH=CH-，形成从N-3到N-4、N-4和C-4间有双键的环，是3,N4-亚乙烯基胞苷。2．根据权利要求1所述的方法，其中通过给予液体/液体悬浮液来输递所述化合物，悬浮液包括用于所述患者眼部的所述化合物的滴眼，或用于鼻咽气道、鼻气管、气管内管、气管切口的所述化合物的滴鼻或喷雾剂，使有效量的所述化合物与所述患者的气道直接接触或经全身吸收和循环接触。3．根据权利要求1所述的方法，其中通过给予所述化合物口服形式来输递所述化合物，使治疗有效量的所述化合物经全身吸收和循环与所述患者的气道接触。4．根据权利要求1所述的方法，其中通过对所述患者的鼻咽气道、鼻气管、气管内管或气管切口给予所述化合物的喷雾化气雾剂或悬浮液来输递所述化合物，使治疗有效量的所述化合物与所述患者的气道直接接触或经全身吸收和循环接触。5．根据权利要求1所述的方法，其中通过对所述患者的鼻、眼、外耳或鼻咽气道给予表面用形式的所述化合物来输递所述化合物，使治疗有效量的所述化合物与所述患者的气道接触。6．根据权利要求1所述的方法，其中通过给予注射用形式的所述化合物来输递所述化合物，使治疗有效量的所述化合物与所述患者的气道直接接触或经全身吸收和循环接触。7．根据权利要求1所述的方法，其中通过给予栓剂形式的所述化合物来输递...

【专利技术属性】
技术研发人员：KM雅各布斯，HJ莱顿，
申请(专利权)人：印斯拜尔药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]