用尿苷三磷酸及相关化合物冶疗支气管炎的方法技术

一种治疗需要这种治疗的对象的支气管炎的方法，所述方法包括： 对患者给予在药物载体中的式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物的量能有效地使支气管粘液分泌物水化或增加支气管纤毛的跳动频率，结果增加了粘液纤毛的清除或咳嗽清除： 式Ⅰ ＨＯ－＊－Ｒ↓［１］－＊－Ｏ－＊－Ｏ－＊＊＊ 其中： Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］和Ｘ↓［３］各自独立地选自ＯＨ或ＳＨ； Ｒ↓［１］选自Ｏ、亚氨基、亚甲基和二卤代亚甲基；和 Ｒ↓［２］选自Ｈ或Ｂｒ， 式Ⅱ ＊－Ｏ－＊－Ｏ－＊－Ｏ－＊－Ｏ－＊－Ｏ－＊ 其中： Ｂ是尿嘧啶或腺嘌呤，如式Ⅰ和Ⅲ所示那样连接； 式Ⅲ ＨＯ－＊－Ｒ↓［１］－＊－Ｏ－＊－Ｏ－＊＊＊ 其中： Ｒ↓［１］、Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］和Ｘ↓［３］如式Ⅰ所定； Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］是Ｈ，而Ｒ↓［２］不存在，Ｎ－１和Ｃ－６间有双键时，是腺嘌呤，或 Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］是Ｈ，而Ｒ↓［２］为氧，Ｎ－１和Ｃ－６间有双键时，是腺嘌呤１－氧化物，或 Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［２］合起来为－ＣＨ＝ＣＨ－，形成一个从Ｎ－６到Ｎ－１的环，Ｎ－６和Ｃ－６间有双键，它是１，Ｎ６－亚乙烯基腺嘌呤； 式Ⅳ ＨＯ－＊－Ｒ↓［１］－＊－Ｏ－＊－Ｏ－＊＊＊ 其中： Ｒ↓［１］、Ｘ↓［１］、Ｘ↓［２］和Ｘ↓［３］如式Ⅰ所确定； Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］是Ｈ，而Ｒ↓［７］不存在，Ｎ－３和Ｃ－４间有双键时，是胞苷，或， Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］合起来构成－ＣＨ＝ＣＨ－，形成从Ｎ－３到Ｎ－４的环、Ｎ－４和Ｃ－４间有双键，是３，Ｎ４－亚乙烯基胞苷。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通过使用尿苷三磷酸和其它嘌呤类受体激动剂从对象的支气管、细支气管和小末端气道除去滞留的粘液分泌物的方法。
技术介绍
慢性支气管炎(CB)在支气管里大量产生粘液，并伴有定期重复的咳嗽使在至少连续的两年期间至少持续三个月。CB是重要的非哮喘性的肺部疾病。该病情影响了约一千四百万美国人，在美国是死亡的主要原因。许多不同的因素，包括吸烟、环境污染、慢性感染和各种基因异常，引发了支气管炎。在这些因素中，吸烟是最为主要的。肺部的病理改变由下列情况构成(1)支气管里粘液分泌腺体的肥大和增生，(2)杯状(goblet)细胞增加，(3)纤毛消失或损伤，和(4)小气道有慢性炎症改变和变窄。通常存在细菌或病毒感染。在气道里发现过量粘液，有时会使小支气管封闭。最后会在支气管壁上结疤。由于纤毛的减少和粘液纤毛的廓清率降低而不能适当地除去的残余的粘液刺激产生咳嗽。(K.Svartengen等，Exp.Lung Res.22,555O76(1996))。重要的是，支气管炎病人经咳嗽清除残余的粘液，但咳嗽在除去这些分泌物时常常是无效的，因为支气管炎病人的呼吸深度不足以让空气流到残余分泌物的远端。目前对慢性支气管炎的治疗包括抗生素疗法，支气管扩张剂，抗炎药和胸物理疗法。这些治疗在性质上常常是减轻而不是有效地治疗和/或预防该疾病的进程。虽然抗生素在治疗由细菌感染导致的支气管炎恶化上是有效的，但抗生素疗法的缺点是病人会产生抗生素耐药性。越来越多的证据表明，慢性支气管炎由病毒感染引起。支气管扩张药的缺点在于它们有时对心血管有副作用。至于抗炎剂，人们对其在慢性支气管炎的进程中哪个阶段起作用还有些争论。这些治疗对于增加残余粘液分泌物的廓清均未获得成功。现已知道，诸如尿苷5′-三磷酸(UTP)和它的类似物的核苷磷酸调整了粘液纤毛的清除系统。UTP显示能增加Cl-分泌，因此来自气道上皮细胞的水分泌物到达体外(S.Mason等，Br.J.Pharmacol.103,1649-56(1991)；也参见美国专利5,292,498，授予R.Boucher(申请人在此进行揭示，所有本文引用的其它的专利文献和出版物并入供参考)。UTP也显示体外能增加人体气道上皮细胞的纤毛跳动频率(D.Drutz等，Drug Dev.Res.37(3),185(1996))。UTP和其它核苷已显示能刺激表面活性剂磷脂从Ⅱ型肺泡细胞里释放(S.Rooney等，Progr.Respir.Res.27,84-91(1994)；L.Gobran等，Am J.Phsiol.267,L625-33(1994))。已显示这些作用能通过P2受体调节。申请人相信，用UTP和相关化合物部分处理引起的表面活性剂或表面活性分子的释放会改进小气道的顺从性，结果改进了气体交换。临床上已显示UTP能使正常志愿者的肺部的粘液纤毛廓清率增加2.5倍而没有任何明显的副作用。(K.Olivier等，Am.J.Respir.Care Med.154,217-23(1996))。也显示相对于赋形剂(盐水)UTP能明显地改进主要的纤毛运动障碍(PCD)病人的咳嗽清除(P.Noone等，Amer.J.Respir.And Crit.Care Med.153(4),A530(1996))。在这些PCD病人的子集中，与盐水相对，吸入UTP增加了痰的咳出(申请人未公开数据)。另外，法国生物技术公司，Laboratories Synthelabo，已经开发了治疗鼻粘液液体过剩的药物组合物，商品名为rhinATPTM，以腺苷三磷酸(ATP)作为活性化合物。由于UTPI显示了能增强粘液分泌物的水化，增加纤毛的跳动频率并改善全肺粘液纤毛对残余分泌物的廓清，申请人致力于研究是否UTP、它的类似物和其它嘌呤受体激动剂能有效地治疗本文定义的急性和慢性支气管炎。专利技术概述本专利技术揭示了一种对需要这类治疗的对象治疗支气管炎的方法。所定义的支气管炎包括慢性支气管炎、急性支气管炎和支气管扩展。咳嗽清除被定义为通过咳嗽清除肺部粘液。本专利技术的方法包括通过让对象的支气管、细支气管和末端小气道吸入可呼吸的颗粒的气雾剂进行给药，所述的颗粒选自通式Ⅰ，即尿苷三磷酸和它的类似物，通式Ⅱ，即P1P4U二(尿苷-5Ⅰ)四磷酸和它的类似物，通式Ⅲ，即腺苷5′-三磷酸和它的类似物，或通式Ⅳ，即胞苷5′-三磷酸和它的类似物，将能有效地使剩余的气管粘液分泌物水化并增加支气管、细支气管和末端小气道里纤毛跳动频率的用量的式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ的颗粒给药，以使残余的粘液分泌物更容易地通过粘液纤毛运动从支气管、细支气管和小的末端气道里运出。UTP及其类似物入通式Ⅰ所示式Ⅰ 其中X1、X2和X3各自为O-或S-。较佳的，X2和X3为O-。R1是O、亚氨基、亚甲基或二卤代亚甲基(如二氯亚甲基、二氟亚甲基)。较佳的，R1是氧或二氟亚甲基。R2是H或Br。较佳的，R2是H。式Ⅰ的特别佳的化合物是尿苷5′-三磷酸和尿苷5′-O-(3-硫代三磷酸)。通式Ⅱ显示了二核苷式Ⅱ 其中 B是尿嘧啶或腺嘌呤，如式Ⅰ和Ⅱ中那样连接。通式Ⅲ显示了ATP及其类似物式Ⅲ 其中R1、X1、X2和X3如式Ⅰ所确定。当R2不存在时，R3和R4是H,N-1和C-6间有双键(腺嘌呤)，或R3和R4是H，而R2为氧，N-1和C-6间有双键(腺嘌呤1-氧化物)，或R3、R4和R2合起来为-CH=CH-，形成一个从N-6到N-1的环，在N-6和C-6间有双键(1,N6-亚乙烯基腺嘌呤)。通式Ⅳ显示了CTP及其类似物式Ⅳ 其中R1、X1、X2和X3的定义与式Ⅰ的相同。R5和R6是H，而R7不存在，N-3和C-4间有双键(胞嘧啶)，或， R5、R6和R7合起来为-CH=CH-，形成从N-3到N-4的环，N-4和C-4间有双键(3,N4-亚乙烯基胞嘧啶)。相似的是，本文揭示的式Ⅰ-Ⅳ活性化合物为天然形成的D-构型，但除非另作说明，本专利技术也包括L-构型的化合物，及其D-和L-构型化合物的混合物。天然形成的D-构型较为优选。本专利技术的第二方面是UTP或式Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ化合物在制备治疗上述疾病药物里的用途。本专利技术的第三方面是含有UTP，或式Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ的化合物在药物载体里的药物组合物，其用量是能有效地使支气管、细支气管和小的末端气道里的粘液分泌物水化；增加支气管、细支气管和小的末端气道的纤毛运动频率；并增加了在支气管、细支气管和小的末端气道里的残余粘液分泌物的廓清率。专利技术详述本专利技术的方法可用来除去气管主干和小气道里的残余粘液分泌物，包括(但不限于)由气道疾病，如急性或慢性气管炎、支气管炎、哮喘和肺气肿引起的分泌物滞留。化合物尿苷磷酸与人体气道上皮里P2Y2嘌呤受体的激动剂相同。尿苷三磷酸的新颖特征与其它滞留支气管炎的化合物，如抗生素、支气管扩张药和抗炎药相比是该化合物可促进水化、刺激粘液纤毛运动和/或咳嗽，以增强对残留的气管分泌物的清除。本专利技术主要涉及对人体的治疗，但也可用来治疗其它哺乳动物，如供兽用，对狗、猫的治疗。本文使用的术语“尿苷三磷酸”包括其药学上可接受的盐，诸如(但不限于)碱金属盐，如钠或钾；碱土金属盐，如镁或钙；或铵盐或四烷基铵盐，即，NH4+(其中X是C1-4烷本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：C·L·谢弗，R·C·鲍彻，J·L·赖德奥特，K·M·雅格布斯，
申请(专利权)人：印斯拜尔药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：