含尿苷三磷酸的药物组合物制造技术

本发明专利技术揭示了用于促进人呼吸道、中／内耳或窦内滞留粘液分泌物的粘液纤毛清除的尿苷５’－三磷酸（ＵＴＰ）新型药物组合物。新制剂（Ⅰ）包含ＵＴＰ和治疗浓度为５－４５ｍｇ／ｍｌ、控制的张力在２５０－１０００ｍＯｓＭ范围内、ｐＨ为７．０－７．５的灭菌水溶液。ｐＨ经调节的组合物能长期储存于冷藏状态，其保存期长达３０个月。制剂（Ⅰ）可以喷雾形式或液剂形式治疗给药。新制剂（Ⅱ）包含在水溶液中的ＵＴＰ，其治疗浓度接近ＵＴＰ在室温下的溶解度；或在悬浮液中，其浓度超过药物溶解度。这样的高浓度可以很小的体积（５０－１００μｌ）给予治疗量的ＵＴＰ，适合于经可携带的手持装置（如计量剂量吸入器）给药。制剂（Ⅱ）保存期延长，分发至患者后无需冷藏。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及尿苷5’-三磷酸(UTP)的新型药物组合物。该组合物能有效地促进哺乳动物呼吸道、中/内耳或窦内滞留粘液分泌物的粘液纤毛清除。该组合物可用于治疗和诊断。专利技术的背景粘液纤毛清除是人呼吸道和中/内耳道的重要防御机制。呼吸道和耳内纤毛的协调摆动将粘液层向咽部推动，其中携带了粘液中捕获的微生物和其它颗粒。这一系统的正常功能依赖于纤毛协调摆动的频率及粘液本身的性质。现已发现，细胞外核苷三磷酸(特别是UTP)调节粘液纤毛清除。具体地说，UTP刺激纤毛摆动频率(D.Drutz等，Drug Development Research，377(3)，185，(1996))、增加呼吸道管腔表面粘液层的水合作用(R.Boucher等，腺苷和腺嘌呤核苷酸从分子生物学到整体生理学，第525-532页，“肺内尿苷三磷酸的机制和治疗作用”(L.Belardinelli等编著，Alumwer Academic Publishers，波士顿，1995))，及促进粘蛋白从杯状细胞和粘膜下腺体释放(M.I.Lethem等，人呼吸道上皮移出过程中杯状细胞的核苷酸调节囊性纤维化中的正常胞吐作用，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，1993，9315-322)。另外，已证明UTP和其它核苷酸刺激表面活性剂磷脂从Ⅱ型肺泡细胞的释放(S.Rooney等，Progr.Respir.Res.，27，84-91(1994)；L.Gobran等，Am.J.Physiol.，267，L625-33(1994))。据推测，如美国专利No.5，292，498和美国专利No.5，420，116所述，UTP在涉及滞留粘液分泌物的囊性纤维化和其它呼吸道疾病的治疗上有效。还证明，UTP对于原发性纤毛运动障碍(PCD)患者是安全的，并改善咳嗽清除(P.Noone等，Am.J.Resp.Crit.Care Med A530，(1996))。Inspire PharmaceuticalsInc.(Durham，NC)研究证明，UTP通过粘液分泌物的水合作用和刺激纤毛摆动频率有助于产生诊断分析(如用于肺癌诊断的细胞病理学或结核诊断的抗酸杆菌)用的痰样。似乎UTP能减少行动受限或接受机械换气的患者分泌物滞留的危险，从而预防肺炎，包括换气所伴随的肺炎(VAP)。一种专卖产品(其制剂中包括UTP，商品名Uteplex，pH 9.0)在法国由Wyeth销售，用于治疗下部背痛。法国生物技术公司Synthelabo开发了一种腺苷三磷酸(ATP)的制剂，其商品名为rhinATPTM，用于治疗鼻粘膜充血。1960年12月14日授权的题为“可用作肌肉和神经刺激剂的新型治疗组合物”的比利时专利No.597，360描述了用于各种肌病和神经刺激治疗的UTP制剂。迎着增加UTP临床应用的曙光，出现了对更具生物相容性和较少温度敏感性的制剂的需求。本专利技术的制剂Ⅰ不同于现有技术的核苷酸药物制剂，它是过滤灭菌而不是加热灭菌的，其张力控制在250-1000mOsM的摩尔渗透压浓度范围内，最佳约为300mOsM，其pH调节至6.5-8.5的范围内，较佳为6.5-8.0，较佳为7.0-7.5。本专利技术的意想不到的性质是如果适当地冷藏保存，则能延长保存期。本新型UTP制剂Ⅰ适于用市售喷雾器(如喷射式喷雾器、超声喷雾器等)进行给药，这方便了临床环境中的给药。本专利技术的液体UTP制剂Ⅰ可通过喷雾剂的吸入输入患者的呼吸道，或可通过鼻、眼或耳滴剂输入鼻、眼、窦或中耳/内耳。任何给药方式均能使有效量的UTP与作用部位接触。本专利技术的制剂Ⅱ不同于现有技术核苷酸制剂之处是很适合于经可有效产生微细可吸入水基气溶胶或在给药前从液体储器计量小体积的便携式袖珍手持装置给予预定的小体积。制剂Ⅱ的合适的给药装置包括(但不限于)美国专利No.5，544，646描述的Aradigm Corporation(Hayward，CA)、美国专利No.5，164，740所描述的AeroGen(前Fluid Propulsion Technology)及美国专利No.5，518，179描述的Technology Partnership (Hertforshire，UK)近来开发的装置。另外，小体积局部给药计量泵系统，如美国专利No.5，547，131所描述的Bespak plc，UK的专利，可用于经鼻或耳给予本专利技术的制剂Ⅱ。专利技术的概述描述了新颖的UTP药物组合物。该组合物包含UTP原料，如尿苷5’-三磷酸三钠盐二水合物在灭菌水溶液或悬浮液中。制剂Ⅰ是灭菌的，张力受控制、pH得到调节，适当的冷藏保存能延长保存期。它适合使用于各种市售喷雾器，如喷射或超声喷雾器。制剂Ⅱ是高度浓缩的，适合于经可从预定的小体积有效产生微细可吸入水基气溶胶或从液体储器计量小体积随后气溶胶化的小型便携式手持装置进行给药。另外，本专利技术的制剂Ⅱ还非常适合于经计量泵系统小体积局部给药，该系统可经鼻或耳给予治疗有效量的UTP。这些新颖的UTP制剂非常适合于治疗给药，以促进肺、窦或中耳/内耳有粘液分泌物滞留的患者的粘液纤毛清除；增加痰的咳出和痰液的产生，以便为了诊断分析的目的而引起痰液、使肺部清除各种空气传播的毒素、在放射成象前清洁肺部、及在免疫或基因治疗前清洁肺部。本专利技术的制剂还包含UTP的药学上可接受的盐，如碱金属盐，如钠盐、钾盐；碱土金属盐；或铵盐或四烷基铵盐，即NX4+，其中X为C1-4。由于UTP是热不稳定的，因此本专利技术的制剂Ⅰ和Ⅱ通过过滤而不是加热进行灭菌。本专利技术的第二个方面是制剂Ⅰ的张力可以控制，例如，作为一种等渗制剂；将UTPNa3溶于适当量的盐水或其它水溶液以控制张力在250-1000mOsM摩尔渗透压浓度范围内；较佳的摩尔渗透压浓度水平为250-450mOsM之间；最佳的摩尔渗透压浓度约为300mOsM，即等渗溶液。本专利技术的第三个方面是制剂Ⅰ的pH调节在6.0-8.5范围内；较佳的pH水平在7.0-7.5之间。本专利技术的第四个方面是制剂Ⅰ可配制成在0.1-100mg/ml之间的多种浓度；较佳的UTP治疗浓度是5-45mg/ml。本专利技术的第五个方面是制剂Ⅰ的pH值为7.0-7.5，可储存于0℃-10℃之间的温度以稳定的形式保持达30个月。较佳的储存温度约为5℃。本专利技术的第六个方面是制剂Ⅱ高度浓缩，在-20℃至+40℃的温度范围接近UTP溶解度的极限，或在溶解度极限之上的浓度作为微细颗粒悬浮液，或在非溶剂载体中。本专利技术的第七个方面是可给以很小体积的制剂Ⅱ而保持治疗效应。该高度浓缩的UTP制剂的体积范围是10-1000μl，较佳为25-500μl，最佳为50-100μl。本专利技术的第八个方面是制剂Ⅱ给予靶部位并被呼吸道表面体液迅速稀释，因此无需将该制剂的摩尔渗透压浓度维持在生理等渗值或维持生理pH。本专利技术的第九个方面是制剂Ⅱ一旦分发给患者则无需冷藏。本专利技术的第十个方面是制剂Ⅱ的单位体积包装无需包含防腐剂。附图的简要描述附图说明图1是UTP制剂Ⅰ与安慰剂对非吸烟者痰样肺泡巨噬细胞(AMs)阳性百分率影响的时程概图。图2是在吸烟者(n=15)二阶段交叉研究中UTP制剂Ⅰ与安慰剂连续3天处理对痰重(克)影响的概图。图3是接受UTP制剂Ⅰ与安慰剂的吸烟本文档来自技高网...

【技术保护点】
灭菌的药物组合物，包含：尿苷５’－三磷酸（ＵＴＰ）和ＵＴＰ浓度为０．１ｍｇ／ｍｌ－１００ｍｇ／ｍｌ的灭菌水溶液，摩尔渗透压浓度为２５０－４５０ｍＯｓＭ，ｐＨ值为６．０－８．５。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：KK拉克鲁斯，CL谢弗，KM雅格布斯，JL赖德奥特，DJ德鲁兹，RM埃文斯，W彭德格斯特，
申请(专利权)人：印斯拜尔药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]