胃肠粘膜粘附性药物组合物制造技术

为了提供具有较长的胃十二指肠停留时间并有改善的效力的组合物，提供了一种含有活性成分和可使产粘度剂膨胀的材料（例如产碱杆菌多糖和／或低取代的羟丙基纤维素等）胃肠粘膜粘附性组合物，所述产粘度剂遇水能够变粘。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
胃肠粘膜粘附性药物组合物的制作方法自从1983年首次分离[柳叶刀(Lancet)，1，1273(1983)]了幽门螺杆菌(下文有时缩写为H.Pylori或HP)，其与胃炎和胃肠溃疡的关系受到关注。这是因为尽管在健康人的胃粘膜和胃上皮中通常未发现HP[APMIS，96，84(1983)]，但在许多患有慢性胃炎或胃溃疡的患者中这种细菌的检出率较高。[Am.J.Gastroenterol.32，2283(1987)]。胃十二指肠溃疡的治愈率随H2阻断剂和质子泵抑制剂(简写为PPI)的发展有显著提高。但是，仍存在用那些药物的合宜治疗仍不能治愈一些顽固病例，由此而产生严重的问题。根据对所述顽固性胃溃疡病例所作的研究报告日本胃肠病学杂志89，571(1992))，由于HP产生的氨而使许多胃粘膜衰退。还报道持续的HP感染妨碍了溃疡的治愈或者与溃疡的复发有关(柳叶刀，335，1233(1990)；N.Engl.J.Med.，328，308(1993))。迄今为止，给胃十二指肠溃疡患者施用过各种具有抗幽门螺杆菌的药物。例如，单独施用抗幽门螺杆菌的抗微生物制剂如阿莫西林、甲硝唑、硝酸铋和四环素或联用所述药物，但是由于所述药物的有效剂量比较高(例如每日三次施用750毫克阿莫西林或500毫克甲硝唑)，这些制剂常有副作用如腹泻、腹痛和恶心。同时，为了维持其生命，幽门螺杆菌必须利用为其自身合成的脲酶将脲降解成氨。因此，认为脲酶抑制剂如异羟肟酸衍生物(第15届药物化学专题报告会，药物化学组第4届年会的演讲摘要，167页，p-41)，一种肉桂皮提取物[日本药学会第117次会议演讲摘要27[H1]9-5，p81(1997)]和氟法胺[Micro.Ecol.Health Dis.，4，(Suppl.)S145(1991)]有抗幽门螺杆菌活性。为了提高活性成分的效力并减少副作用的危险，曾试图将阿莫西林配制成例如粘附胃粘膜的组合物以延长其在胃内的停留时间并使阿莫西林以可控制的速率释放，同时提高活性成分的利用率(WO 94/00112)。已经表明通过使抗HP物质在胃内停留更长的时间以确保细菌与活性物质的接触延长，可以提高幽门螺杆菌的清除率[Scand.J.Gastroenterol.，29，16-42(1994)]。还建立了联合药物传递系统，其中将抗微生物物质和/或抗溃疡物质利用粘附胃粘膜的固体组合物来施用。已经表明，利用所述药物传递系统，抗微生物物质的效力和抗溃疡物质的效力得到协同发挥(日本待审查专利公开126189/1995)。本专利技术目的是提供药物组合物，与其他粘附胃的制剂相比，该组合物粘附胃的活性提高，因此，活性成分的效力有极大的提高，更具体地讲，是提供抗幽门螺杆菌组合物和药物制剂，用于预防、治疗胃十二指肠溃疡或防止胃十二指肠溃疡的复发，所述组合物是非常令人满意的并有很好的抗HP作用，副作用危险低，有持续的效果，而且安全。从上述现有技术看，本专利技术的专利技术人通过在含活性成分(如抗HP物质)的粘附胃肠的组合物中掺入可膨胀粘度产生剂的试剂(例如产碱杆菌多糖(curdlan)和/或低取代的羟丙基纤维素)，发现可大大提高活性成分的效力(如抗HP作用)，并发现所述组合物有良好的安全特性，而且与粘膜的粘附提高。因此，本专利技术涉及(1)一种粘附胃肠粘膜的药物组合物，所述组合物含有膨胀产粘度剂的材料，所述产粘度剂能够遇水变粘(产粘度剂)，(2)根据(1)的药物组合物，其中所述材料是产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素，(3)根据(2)的药物组合物，是含有聚甘油脂肪酸酯和/或类脂的基质，(4)根据(3)的药物组合物，其中产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素处于分散状态，(5)根据(4)的药物组合物，是以颗粒形式存在的，(6)根据(1)的药物组合物，是抗幽门螺杆菌制剂，(7)根据(1)的药物组合物，是抗微生物制剂，(8)根据(2)的药物组合物，低取代的羟丙基纤维素中羟丙氧基的含量为约7.0-约13.0％，(9)根据(3)的药物组合物，其中类脂是氢化的蓖麻油，(10)根据(3)的药物组合物，其中所述聚甘油脂肪酸酯是聚合度为约2-约20的聚甘油与含有约8-约40个碳原子的脂肪酸的酯，(11)根据(3)的药物组合物，其中所用的聚甘油脂肪酸酯和/或类脂的量为所述组合物总重量的约20-95％重，(12)根据(3)的药物组合物，其中所用的聚甘油脂肪酸酯和/或类脂的量为所述组合物中活性成分的约0.1-约100倍，(13)根据(3)的药物组合物，在基质中含有产粘度剂，(14)根据(12)的药物组合物，其中所用产粘度剂的量为所述组合物总重量的约0.5-约45重％，(15)根据(3)的药物组合物，其中所述聚甘油脂肪酸酯的HLB数为约1-约9，(16)根据(6)的药物组合物，其中所用的抗幽门螺杆菌物质的量为所述组合物总重量的约10-约50重量％，(17)根据(3)的药物组合物，其中将所述基质用含产粘度剂的包衣材料包衣，(18)根据(13)或(17)的药物组合物，其中产粘度剂是丙烯酸酯类聚合物或其盐，(19)根据(6)的药物组合物，其中所述抗幽门螺杆菌物质是阿莫西林，(20)根据(6)的药物组合物，其中所述抗幽门螺杆菌物质是N-(二氨基氧膦基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺(carboxamide)(21)根据(6)的药物组合物，其中所述抗幽门螺杆菌物质是色氨酰-t-RNA合成抑制剂，(22)根据(6)的药物组合物，其中所述抗幽门螺杆菌物质是噁唑酮衍生物，(23)根据(6)的药物组合物，其中所述抗幽门螺杆菌物质是吲哚霉素，(24)粘附胃肠粘膜组合物的胃肠粘膜粘附活性促进剂，含有产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素，(25)用产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素促进胃肠粘膜粘附活性的方法，(26)产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素作为胃肠粘膜粘附组合物的胃肠粘膜粘附活性促进剂的用途，(27)根据(6)的药物组合物，所述组合物是用于预防、治疗幽门螺杆菌相关疾病或者防止幽门螺杆菌相关疾病复发的组合物，(28)根据(3)的药物组合物，含(i)低取代的羟丙基纤维素，(ii)丙烯酸酯类聚合物或其盐，(iii)聚甘油脂肪酸酯和/或类脂，和(iv)抗幽门螺杆菌物质，(29)根据(28)的药物组合物，其中(i)低取代的羟丙基纤维素中羟丙氧基含量为约7.0-约13.0％，(ii)丙烯酸酯类聚合物的分子量为约20×104-约600×104，(iii)聚甘油脂肪酸酯和/或类脂是四甘油多聚蓖酸酯和(iv)抗幽门螺杆菌物质是吲哚霉素，和(30)根据(3)的药物组合物，含有(i)约1-约20份重的低取代的羟丙基纤维素，其羟丙氧基含量为约7.0-约13.0％，(ii)约1-约20份重量的丙烯酸酯类聚合物或其盐，其分子量为约20×104-约600×104，(iii)约40-约90份重量的山萮酸六(四)甘油酯和/或四甘油多聚蓖酸酯和(iv)约5-约40份重量的吲哚霉素。本专利技术的胃肠粘膜粘附性组合物是例如含具有如抗HP活性的活性成分(如抗微生物物质或脲酶抑制剂)和使产粘度剂膨胀的材料(如产碱杆菌多糖或低取代的羟丙基纤维素或两者同时使用)的组合物。所述组合物至少可将其自身粘附于胃肠粘膜(至少胃粘膜)和本文档来自技高网...

【技术保护点】
胃肠粘膜粘附性药物组合物，含有能够使产粘度剂膨胀的材料，而所述产粘度剂用水能够变粘（产粘度剂）。

【技术特征摘要】
JP 1997-3-25 71408/971.胃肠粘膜粘附性药物组合物，含有能够使产粘度剂膨胀的材料，而所述产粘度剂用水能够变粘(产粘度剂)。2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述材料是产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素。3.根据权利要求2的药物组合物，是一种含有聚甘油脂肪酸酯和/或类脂的基质。4.根据权利要求3的药物组合物，其中产碱杆菌多糖和/或低取代的羟丙基纤维素是处于分散状态的。5.根据权利要求4的药物组合物，是颗粒形式。6.根据权利要求1的药物组合物，是抗幽门螺杆菌制剂。7.根据权利要求1的药物组合物，是抗微生物制剂。8.根据权利要求2的药物组合物，其中所述低取代的羟丙基纤维的羟丙氧基含量为约7.0至约13.0％。9.根据权利要求3的药物组合物，其中所述类脂是氢化蓖麻油。10.根据权利要求3的药物组合物，其中所述聚甘油脂肪酸酯是聚合度为约2至约20聚甘油和含约8至约40个碳原子的脂肪酸的酯。11.根据权利要求3的药物组合物，其中所用的所述聚甘油脂肪酸酯和/或类脂的量为所述组合物总重量的约20至约95重量％。12.根据权利要求3的药物组合物，其中所用的所述聚甘油脂肪酸酯和/或类脂的量为所述组合物中活性成分重量的约0.1至约100倍。13.根据权利要求3的药物组合物，在基质中含有产粘度剂。14.根据权利要求12的药物组合物，其中所述产粘度剂的量为所述组合物总重量的约0.5至约45重量％。15.根据权利要求3的药物组合物，其中所述聚甘油脂肪酸酯的HLB值为约1至约9。16.根据权利要求6的药物组合物，其中所用的所述抗幽门螺杆菌物质的量为所述组合物总重量的约10至约50重量％。17.根据权利要求3的药物组合物，其中所述基质用含有产粘度剂的包衣材料包衣。18.根据权利要求13或17的药物组合物，其中所述产粘度剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：秋山洋子，永原直树，北野爱矩美，中尾雅文，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]