控制药物与其它活性化合物给药的粘膜粘着性可侵蚀药物递送器具制造技术

本发明专利技术涉及分层的药物递送器具，用于药物或其它活性化合物对粘膜表面给药。该器具也可以单独使用，无需掺入治疗剂。本发明专利技术的器具由水溶性粘着层、非粘着性生物可侵蚀的背衬层和在任一层或两层中的一种或多种药物（如果需要的话）组成。一旦涂敷，该器具粘着于粘膜表面，提供对处置部位的保护和局限性药物递送。“驻留时间”是器具在完全侵蚀前停留在粘膜表面上的时间长度，通过调整背衬层能够容易地调节该时间。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物可侵蚀的药物载体器具，它粘着于粘膜表面，用于药物或其它活 性化合物的局限性和全身性控制递送和/或下面的处置部位的保护。
技术介绍
机体组织、疾病和伤口的局限性处置要求给以特定的药物，并且在处置部位维持 治疗上有效的时间。湿润粘膜表面的局部处置已经是成问题的，因为在能对下面的表面 发挥适当的治疗作用之前，天然体液能够迅速洗去局部涂敷的活性化合物。在口腔中，唾 液——粘膜组织的自然更替——和进食、说话与饮水行为仅是限制多种药物载体器具有用 性的问题中的一些。已经开发了凝胶剂、糊剂、片剂和膜剂作为生物粘着性载体，它们是本领域熟知 的。不过，这些类型产品不表现有效的和患者可接受的粘膜处置用药物递送器具所需的全 部主要特征。重要的特征包括水可侵蚀性、容易处理与涂敷于处置部位、因最小异物感而舒 适、迅速粘着、驻留时间长以保护处置部位和/或递送药物或其它活性化合物、以及借助递 送器具在处置部位上的自然侵蚀或溶解而容易从下面的粘膜表面上除去。尤其用于口腔粘膜的生物粘着性凝胶是本领域已知的。例如，美国专利 No. 5，192，802描述了 一种生物粘着性牙用凝胶，由羧甲基纤维素钠和黄原胶的混合物组 成。这种凝胶组合物可以在口疮、热病性疱疹和痔疮的治疗中具有潜在的用途。不过，这 些类型凝胶系统的驻留时间有限，因为体液——例如唾液——将快速从处置部位上洗去凝 胶。美国专利Nos. 5，314，915,5, 298，258和5，642，749中所述的其它生物粘着性凝胶使用 水性或油性介质和不同类型的生物粘着性胶凝材料，但是仍然面临所有凝胶产品的固有局 限性。本领域已知的另一类型生物粘着性产品是义齿粘着性糊剂。不过，这些产品主要是 仅就它们的粘着性质而开发的，不是为保护组织或者递送药物至下面的粘膜表面。不过，可 以将活性化合物——例如局部麻醉剂——用该糊剂配制，用于缓解龈疮。义齿粘着性糊剂 描述在美国专利Nos. 4，894，232和4，5518，721中。在‘721专利中，使用羧甲基纤维素钠 与聚氧乙烯在聚乙二醇中的组合来提供生物粘着性组合物。也已使用粘膜粘着性糊剂作为 保护性膜和药物递送系统。0rabase -B是一种商业化的糊剂产品，它既有成膜性质也 有粘着性质，用于缓解口疮。这种产品的确使处置部位麻木，但是由于被唾液快速溶解，驻 留时间最短。这种产品含有瓜尔胶、羧甲基纤维素钠、黄蓍胶和果胶。美国专利No. 4，915，948描述了生物粘着性片剂。黄原胶或果胶与粘着增强材 料——例如多羟基化合物——的组合是用在这种器具中的水溶性生物粘着剂。尽管驻留时 间大大延长了，不过，这些片剂对用户不够友好，尤其当用在口腔中时，这是由于它们令人4不快的感觉、硬度、体积大和缓慢的溶解时间的缘故。而且，固体器具不能轻易粘着于弯曲 的表面，尤其是口腔内的沟缝。美国专利No 8.4，226，848、4，292，299和4，250，163中所述 生物粘着性片剂是单层的或双层的器具，平均厚度为0. 2至2. 5mm。这些器具体积更小，但 是驻留时间有限。它们由非粘着性材料(例如纤维素醚)、生物粘着性成分(例如聚丙烯 酸、羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮)和压片用粘合剂组成。用在这些器具中的纤维素 衍生物可以是或者可以不是水溶性的。‘299专利中描述的双层器具含有甲基纤维素、羟丙 基纤维素和羟丙基甲基纤维素。绷带和生物粘着性层压膜也是本领域已知的。如美国专利 Nos. 3，996，934和4，286，592所述膜剂更薄、更柔韧，因此减少了异物感。层压膜通常由粘 着层、贮药层和背衬层组成，被设计成穿过皮肤或粘膜递送药物。这些膜剂通常不是水溶性 的，因而它们不被体液溶解或洗去，必须在指定的处置时间之后除去。用在粘膜表面上的膜递送系统也是本领域已知的。这些类型的系统是水不溶性 的，通常呈层压的、挤出的或复合的膜的形式，描述在美国专利Nos. 4，517，173,4, 572，832、 4，713，243,4, 900，554和5，137，729中。‘ 173专利涉及膜粘着性膜剂，由至少三层组成，包 括含有药物的层、具有有限水溶性的层和中间层。药物层含有药物和纤维素衍生物，后者选 自羟丙基纤维素、甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。具有有限水溶性的层由一种或多种纤 维素衍生物与疏水性脂肪酸的组合组成，中间层由纤维素衍生物制成。‘832专利描述了颊 递送用软膜剂。该膜剂由水溶性蛋白质、多羟基化合物、多元醇(例如纤维素和多糖)、着色 剂和矫味剂组成。‘243专利涉及单层的或多层的生物粘着性薄膜，由40-95%水溶性羟丙 基纤维素、5-0%水不溶性环氧乙烷、0-10%水不溶性乙基纤维素、丙基纤维素、聚乙烯或聚 丙烯和药物制成。这些膜剂是三层层压膜，由生物粘着层、贮药层和非水溶性外部保护层组 成。‘729专利教导了用在口腔粘膜上的软粘着膜。该膜剂由乙酸乙烯酯非水溶性均聚物、 丙烯酸聚合物、纤维素衍生物和全身药物的混合物组成。在‘554专利中，器具被设计成用在口腔中，由粘着层(包括丙烯酸聚合物、水不溶 性纤维素衍生物的混合物)、水不溶性或微溶性背衬层和药物组成。粘着层含有活性成分， 一旦涂敷于处置部位，药物即被递送至下面的粘膜表面。该专利还教导了为了获得适合于 粘膜处置和药物递送的适当粘着器具，三种上述组分全都是需要的。最后，用于递送药物化合物的水溶性膜剂也是本领域已知的。美国专利No s. 5，800，832和6，159，498描述了处置粘膜表面的生物可侵蚀的水溶性药物器具。这些双 层器具由粘着层和非粘着性背衬层组成，而且任一层或两层可以含有药物。粘着层的组合物包含聚丙烯酸、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮，单独或其组 合。除了这些粘膜粘着性聚合物以外，还存在成膜聚合物，例如羟乙基纤维素和羟丙基纤维 素。该层还可以含有药物化合物。这些器具的背衬层仅包含成膜聚合物，例如羟乙基纤维 素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。已知这些聚合物表现较低的生物粘着性，在多种药 学应用中的用途已获批准。声称驻留时间仅受背衬层的变化调节。为了延长驻留时间，可 以使背衬层的组分与乙二醛溶液交联，赋予聚合物更低的水溶性，因此在暴露于体液、如唾 液时溶解得更慢。第二种方法是改变背衬层的组成，使用不同的和更高分子量的聚合物的 混合物，聚合物来自同一家族的羟乙基和羟丙基纤维素。背衬层的这些改变是容易实现的。 不过，它们不会为最终的器具提供一致的、可控制的和可再现的驻留时间。另外，为了在这 些专利技术的教导下制备这种器具，需要将粘膜粘着层和/或背衬层优先浇在硬的非多孔性表面上。然后，将各层干燥，得到层压膜。浇制表面因此成为器具的组成部分，或者必须在切 成所需形状和随后包装之前小心地从层压膜上除去。除去这样一种非柔韧性膜而不伸展或 破坏材料将是难以实现的。制备这样一种器具的有关制造方法是复杂的，因此可能不是商 业可用的或成本有效的。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供用在粘膜表面上的、新颖的、多用的、水可侵蚀的药物载 体器具。本专利技术的另一目的是提供用在粘膜表面上的药物载体器具，通过可侵蚀的背衬层 的配方变化能够为众多活性化合物提供宽泛的驻留时间。本专利技术的另一目的是提供水可侵 蚀的器具，本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于控制粘膜粘着性可侵蚀的多层器具的驻留时间的水可侵蚀的非粘着性背衬层，所述粘膜粘着性可侵蚀的多层器具与或者不与生物活性化合物一起使用并且当粘着到机体组织的湿润的表面上时具有少于１８０分钟的在所述机体组织的表面上的驻留时间，所述水可侵蚀的非粘着性背衬层包含涂层，该涂层包含至少一种选自由甲基纤维素、乙基纤维素和Ｅｕｄｒａｇｉｔ↑［＊］聚合物组成的组的疏水性聚合物和至少一种选自由聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯醇组成的组的水溶性聚合物，其中所述疏水性聚合物与所述水溶性聚合物的比例为１．０至１０∶１。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：DG莫罗，H卡拉汉，DP诺沃特尼克，
申请(专利权)人：乌卢鲁公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]