形状-保持性凝胶粒子聚集体的生成方法和它们的用途技术

本发明专利技术涉及生成形状－保持性凝胶粒子聚集体的方法，其中该聚集体被非共价键物理力结合在一起，非限制性地例如疏水性－亲水性相互作用和氢键。该方法包含向介质引入选定浓度的凝胶粒子在极性液体中的悬液，其中该凝胶粒子具有绝对ζ电位，在该介质中降低该凝胶粒子的绝对ζ电位，导致该凝胶粒子聚结为所要求保护的形状－保持性聚集体。本发明专利技术也涉及形状－保持性凝胶粒子聚集体的生成方法的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及有机化学、物理化学、聚合物化学、药物化学、医学和材料科学的领域。
技术介绍
提供下列讨论作为背景，以帮助读者理解本专利技术，既不打算也不被解释为专利技术的在先技术。凝胶是一种三维聚合网络，吸收液体生成稳定的、通常为柔软和柔韧的组合物，具有非零级剪切模量。当被凝胶吸收的液体是水时，该凝胶被称为水凝胶。水可以构成水凝胶的显著重量百分比。这加之以很多水凝胶-生成性聚合物是生物学惰性的事实，使水凝胶特别可用于多种生物医学应用。例如，水凝胶被广泛用在软接触透镜中。它们也被用作灼伤和伤口敷料，掺入和没有掺入能够从凝胶基质中释放以帮助愈合过程的药物(例如参见美国专利No.3,063,685和4,272,518)。水凝胶已被用作涂层，以提高医用装置、例如血液滤器表面的可湿性(美国专利5,582,794)。它们也被用作生物活性物质持续释放的装置。例如，美国专利No.5,292,515公开了制备亲水性储库型药物递送装置的方法。’515专利公开了通过改变水凝胶皮下植入物的水分能够控制药物释放速率，这直接影响它的渗透系数。在所有上述应用中，凝胶或水凝胶为大块形式，也就是说，它是材料的无定形物，没有可辨别的规则内部结构。大块水凝胶具有缓慢的溶胀速率，原因是相对于表面积而言内部容量大，而又必须通过表面吸收水分。此外，溶解或悬浮在所吸收的水中的物质将从凝胶中扩散出来，速率依赖于它必须移动到达凝胶表面的距离。也就是说，接近水凝胶表面的分子将快速逃逸，而基质内部更深的分子将花费长得多的时间到达凝胶的外表面。通过使用微粒凝胶，可以在一定程度上改善这种情形。如果每个粒子是足够小的，分散在该粒子中的物质将扩散至表面，大约同时被释放。微粒凝胶可以借助一些工艺生成，例如直接或反向乳液聚合作用(Landfester，et al.，Macromolecules，2000，332370)，或者它们可以从大块凝胶产生，先干燥凝胶，再研磨所得干凝胶至所需大小的粒子。粒子然后可以被再溶剂化，生成微粒凝胶。借助这种手段可以生产直径在微米(10-6米(m))至纳米(10-9m)范围的粒子。被这些大小范围的粒子所包合的物质分子将都具有大约相同的距离以移动到达粒子的外表面，并且将表现近零级释放动力学。不过，微粒凝胶也有它们的问题。例如，难以控制粒子散布和定位于选定靶部位。此外，尽管大块水凝胶能够被赋予形状-保持性，使它们可用作多种医学应用中的生物材料，不过目前可用的微粒凝胶却不能。未决美国专利申请No.10/289,756公开了从水凝胶粒子生成的形状-保持性聚集体，因而组合了大块水凝胶的形状-保持性和微粒凝胶的物质释放控制性。’756申请公开了生成形状-保持性聚集体的方法，包含制备水凝胶粒子在水中的悬液，再浓缩该悬液直至粒子聚结为形状-保持性聚集体，被非共价键物理力结合在一起，包括但不限于疏水性/亲水性相互作用和氢键。获得就地生成形状-保持性凝胶聚集体的方法将是有用的，以便聚集体的形状将受制于应用部位的形状。这将特别可用于应用部位在体内的情况，例如生物医学应用，例如关节再造、伤口修复、药物递送和美容手术。本专利技术提供这样一种方法。专利技术概述因而，本专利技术在一方面涉及生成形状-保持性凝胶粒子聚集体的方法，包含提供包含大量凝胶粒子的悬浮系统，这些粒子分散在极性液体或者两种或多种可混溶液体的混合物中，至少一种是极性的，其中该凝胶粒子具有第一绝对ζ电位；和向接收介质以选定引入速率通过管口引入该悬浮系统，其中该凝胶粒子获得第二绝对ζ电位，它低于第一绝对ζ电位(接近于零)，由此该凝胶粒子聚结为形状-保持性聚集体，被非共价键物理力结合在一起，包含疏水性-亲水性相互作用和氢键。在本专利技术的一个方面，该凝胶粒子在悬浮系统中的浓度为约1至约500mg湿重/mL。在本专利技术的一个方面，该凝胶粒子在悬浮系统中的浓度为约25至约250mg湿重/mL。在本专利技术的一个方面，大量凝胶粒子是一种大小的、一种或多种化学组成的和狭窄多分散性的。在本专利技术的一个方面，大量凝胶粒子是两种或多种不同大小的，每种不同大小的组成相同或不同于每种其他不同大小的组成，所有大小都是狭窄多分散性的。在本专利技术的一个方面，大量凝胶粒子包含一种或多种化学组成和宽广的多分散性。在本专利技术的一个方面，大量凝胶粒子在悬浮系统中的浓度导致簇的生成。在本专利技术的一个方面，该凝胶粒子在悬浮系统中的浓度为约300mg湿重/mL至约500mg湿重/mL。在本专利技术的一个方面，提供悬浮系统包含提供在极性液体或极性液体混合物中包含一种单体或者两种或多种不同单体的聚合系统，其中该单体或者至少该两种或多种单体之一包含一个或多个羟基和/或一个或多个醚基团，其中该极性液体或者至少该两种或多种极性液体之一包含一个或多个羟基；向该聚合系统加入0.01至10mol％的表面活性剂；和聚合该单体，生成大量凝胶粒子，每个粒子包含大量聚合物链。在本专利技术的一个方面，提供悬浮系统包含混合预先生成的干燥凝胶粒子、该液体和该表面活性剂在一起。在本专利技术的一个方面，该管口包含中空的针管。在本专利技术的一个方面，该中空的针管选自由10-号至30-号针管组成的组。在本专利技术的一个方面，该中空的针管选自由15-号至27-号针管组成的组。在本专利技术的一个方面，该选定引入速率为约0.05ml/分钟至约15ml/分钟。在本专利技术的一个方面，该选定引入速率为约0.25ml/分钟至约10ml/分钟。在本专利技术的一个方面，该接收介质为体内介质。在本专利技术的一个方面，该体内介质包含身体组织。在本专利技术的一个方面，该身体组织选自由上皮、结缔组织、肌肉和神经组成的组。在本专利技术的一个方面，该结缔组织选自由血液、骨和软骨组成的组。在本专利技术的一个方面，该单体选自由2-链烯酸、2-链烯酸羟基(2C-4C)烷基酯、2-链烯酸羟基(2C-4C)烷氧基(2C-4C)烷基酯、2-链烯酸(1C-4C)烷氧基(2C-4C)烷氧基(2C-4C)烷基酯和2-链烯酸vicinyl环氧(1C-4C)烷基酯及其两种或多种的组合组成的组。在本专利技术的一个方面，该单体选自由丙烯酸、异丁烯酸、2-羟基乙基丙烯酸酯、2-羟基乙基异丁烯酸酯、二甘醇单丙烯酸酯、二甘醇单异丁烯酸酯、2-羟基丙基丙烯酸酯、2-羟基丙基异丁烯酸酯、3-羟基丙基丙烯酸酯、3-羟基丙基异丁烯酸酯、二丙二醇单丙烯酸酯、二丙二醇单异丁烯酸酯、异丁烯酸缩水甘油酯、2，3-二羟基丙基异丁烯酸酯、丙烯酸缩水甘油酯和异丁烯酸缩水甘油酯及其两种或多种的组合组成的组。在本专利技术的一个方面，该单体选自包含2-羟基乙基异丁烯酸酯、2-羟基丙基异丁烯酸酯、3-羟基丙基异丁烯酸酯及其两种或多种的组合的组。在本专利技术的一个方面，该液体选自由水、(1C-10C)醇、(2C-8C)多元醇、(2C-8C)多元醇的(1C-4C)烷基醚、(2C-8C)多元醇的(1C-4C)酸酯、羟基-结尾的聚氧乙烯、聚亚烷基二醇和单-、二-或三-羧酸的羟基(2C-4C)烷基酯组成的组。在本专利技术的一个方面，该液体选自由水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、二甘醇、三甘醇、聚乙二醇200-600、丙二醇、二丙二醇、1，4-丁二醇、2，3-丁二醇、1，6-己二醇、2，5-己二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、甲基溶纤剂醚、乙二醇单乙酸酯、丙二醇单甲醚本文档来自技高网...

【技术保护点】
生成凝胶粒子的形状－保持性聚集体的方法，包含：　　　　提供包含大量凝胶粒子的悬浮系统，这些粒子分散在极性液体或者两种或多种可混溶液体的混合物中，至少一种是极性的，其中该凝胶粒子具有第一绝对ζ电位；和　　　　向接收介质以选定引入速率通过管口引入该悬浮系统，其中该凝胶粒子获得第二绝对ζ电位，它低于第一绝对ζ电位（接近于零），由此该凝胶粒子聚结为形状－保持性聚集体，被非共价键物理力结合在一起，包含疏水性－亲水性相互作用和氢键。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：DG莫罗，JV圣约翰，KF珊农，BC庞德，
申请(专利权)人：乌卢鲁公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]