含有缬沙坦的固体药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种含缬沙坦颗粒的固体药物组合物，其特征在于，所述缬沙坦颗粒的Ｄ↓［５０］为１５０μｍ或低于１５０μｍ，由电子显微镜检查，该缬沙坦颗粒最大直径不超过１１００μｍ。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种含有缬沙坦的固体药物组合物，及其制备方法。化学式(I)所示的缬沙坦的化学命名为N-(1-氧戊基)-N-{4--苯甲基}-L-缬氨酸。由于具有抑制血管紧张素转换酶的功能，其被广泛应用于高血压和相关疾病的治疗。作为一种血管紧张素II受体拮抗剂，缬沙坦避免了钙拮抗剂的副作用，且显示出高稳定性和明显的疗效。 在本专利技术中，术语“缬沙坦”也包括化学式(I)所示化合物的药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物。
技术介绍
某些含有缬沙坦的固体药物组合物及其制备方法是已知的。因此，EP-A-0443983描述了一种缬沙坦药物组合物及其制备方法。混合缬沙坦、乳糖和玉米淀粉，用胶质的乙醇分散体制粒。经过干燥，混合余下的玉米淀粉、滑石粉、硬脂酸镁和胶态硅石(高度分散的)，制粒并压制成药片。药片可以包薄膜衣。该申请的另一个实施方式中，混合缬沙坦、乳糖和玉米淀粉并用温水中的玉米淀粉分散体制粒。干燥后，混合余下的玉米淀粉、滑石粉和硬脂酸钙，制粒并压制成片芯。用羟丙基甲基纤维素和虫胶在二氯甲烷中的分散体对片芯进行包衣。EP 0914119和EP 1410797公开了缬沙坦口服剂型的制造工艺，其包括下列步骤-研磨活性剂(例如缬沙坦)和药学上可接受的添加剂；-将研磨后的活性剂和添加剂的混合物经过压制处理，以形成密实块；-改变所述密实块以形成颗粒，和-压制所述颗粒以形成固体口服剂型。该方法在没有水的情况下进行，即它是一种干法制粒/压制法。WO 00/38676进一步描述含有缬沙坦(20至65％)、微晶纤维素(31至65％)和交联聚维酮(2至13％)的固体口服剂型。其要求保护一种含有重量比为2.5∶1至0.3∶1的缬沙坦和微晶纤维素的固体口服剂型。制备这种组合物的方法还是干法制粒，即在没有水的情况下进行。WO 01/97805要求保护一种缬沙坦或其药学可接受盐或水合物和崩解剂的组合物，其中缬沙坦或其药学上可接受盐或水合物与崩解剂的重量比为5.1∶1到0.5∶1。所提出的这种组合物的制备方法还是干法制粒，即在没有水的情况下进行。因此，早期的现有技术文献(EP-A-0443983)公开了含缬沙坦的药物组合物的基于乙醇或者基于水的制粒以及有机包衣，相关现有技术中的多数提出应该避免缬沙坦制剂和包衣中水的存在。这可以从以下事实得知，试图在EP-A-0443983公开内容基础上提供改进的制剂的在后专利技术，主要集中在干法制粒/压制法和基于有机溶剂的包衣，即需要药片制备工艺流程中不存在水。在该药片制备过程的任何步骤中使用而引起的问题是，降低方法效率、稳定性、生物利用度等等。然而本专利技术克服了这些水性制粒和水性包衣步骤带来的问题。用于湿法制粒的乙醇出于安全因素是有问题的，应当由GMP和其它基于质量的需要对其进行限制。例如，在使用乙醇作为溶剂时必需采用特殊设备(抗爆炸装置)。此外，出于环境保护和安全的原因，乙醇必须再循环。从经济观点看，采用乙醇的方法也不是第一选择。所有应当采取的预防措施使该方法效率低下而且昂贵。当胶质用于乙醇分散体进行制粒的时，由于其天然源来自动物，其具有接触BSE(牛类海绵状脑病或者疯牛病)的潜在危险，这是成问题的。胶质是提纯的蛋白质组分混合物的术语，其可通过部分酸性水解，或者部分碱性水解动物胶原而获得。此外，胶质滋生自天然源，因此很难保证产品及其性能的稳定性。此外，现有技术所述的乙醇制粒使其难以在其它类型的制粒设备中重复该步骤，例如，在高切变制粒机或者流化床制粒机中。在常规干燥设备中，湿块(将制粒分散体添加至缬沙坦和赋形剂的混合物而形成)被硬化而不可能干燥。我们认为一部分缬沙坦被乙醇溶解，这导致一起制粒的缬沙坦和赋形剂之间形成非常强的物理应力。选自具有较高含水量(高至15％)的淀粉(例如玉米淀粉或者马铃薯淀粉)的粘合剂不适合用于湿法水制粒，这是因为其具有多功能除了粘合性之外，它们也是崩解剂、稀释剂和助流剂；其功用不能仅仅定义为一种。在湿法水性制粒法中，发现作为助流剂和润滑剂的滑石粉是有问题的，因为压制混合物的流动性差。二氯甲烷属于制药工业中限制应用的溶剂类别，这是由于剩余溶剂和其固有毒性而产生的问题。对于剩余溶剂检测方法的确认，应该测定其精确性。出于环境保护和安全的原因，二氯甲烷也必须再循环使用。此外，使用二氯甲烷的方法从经济观点看也不是第一选择。所有应该采取的预防措施使该方法效率低下而且昂贵。虫胶，类似胶质，是一种天然材料，因此难以保证其性能稳定。总的来说，由于缬沙坦独特的物理和化学性质，特别是其在水性介质中的低溶解度，用于有效口服给药予受试者的缬沙坦制剂至今仍是复杂的。特别的，对于有效口服释放缬沙坦的制剂的要求包括如下所述适当的粒度分布；适当的溶解度；适当的崩解时间；适当的溶解曲线；适当的加工性能；适当的赋形剂经济性； 适当的制备过程经济性；适当的或甚至改进的生物利用度。
技术实现思路
在第一个方面，本专利技术涉及一种含缬沙坦颗粒的固体药物组合物，其特征在于所述缬沙坦颗粒的D50是150微米或者低于150微米，优选130微米或者低于130微米，更优选110微米或者低于110微米。理想地，至少20％的所述组合物的缬沙坦颗粒的直径范围为0.02至50微米，和/或至少35％的缬沙坦颗粒的直径范围为0.02至100微米。在最终的组合物中，通过电子显微镜检查，缬沙坦颗粒的最大直径为1100微米。更优选地，该缬沙坦颗粒的最大直径为1000、950或者(最优选)900微米。在另一个方面，本专利技术涉及一种固体药物组合物，其包含30-70wt％的缬沙坦，10-70wt％的稀释剂，1-20wt％的崩解剂，1-20wt％的粘合剂和1-10wt％的润滑剂，优选40-60wt％的缬沙坦，30-60wt％的稀释剂，1-15wt％的崩解剂，1-15wt％的粘合剂和1-8wt％的润滑剂，最优选45-55wt％的缬沙坦，35-50wt％的稀释剂，1-10wt％的崩解剂，1-10wt％的粘合剂和1-6wt％的润滑剂。此固体药物组合物优选包含如上定义的粒径的缬沙坦颗粒。其还可以包含以上所述物质之外的添加剂，但是在一个优选实施方式中，根据本专利技术的固体药物组合物仅由下列成分组成30-70wt％的缬沙坦，10-70wt％的稀释剂，1-20wt％的崩解剂，1-20wt％的粘合剂和1-10wt％的润滑剂(优选范围和以上所述相同)。另一方面，本专利技术涉及一种固体药物组合物，其包含以上指出的组分，其中，缬沙坦与崩解剂的重量比为50∶1至1∶1(优选20∶1至7∶1)，缬沙坦与粘合剂的重量比为60∶1至1∶1(优选50∶1至5∶1)，缬沙坦与润滑剂的重量比为30∶1至5∶1，崩解剂与粘合剂的重量比为30∶1至1∶1(优选5∶1至0.5∶1)，崩解剂与润滑剂的重量比为10∶1至0.2∶1(优选5∶1至0.5∶1)，以及粘合剂与润滑剂的重量比为5∶1至0.2∶1(优选5∶1至0.5∶1)。同样，此药物组合物优选包含如上定义的粒径的缬沙坦颗粒。本专利技术的固体药物组合物优选片剂，可以包衣或不包衣。在更优选的方面，至少75wt％的本专利技术药物组合物在30分钟内溶解于pH＝4.5的标准醋酸盐缓冲液中。在本专利技术的另一实施方式中，除缬沙坦以外，该固体药物组合物还包括其它活性成分。优选地，这种本文档来自技高网...

【技术保护点】
含缬沙坦颗粒的固体药物组合物，其特征在于，所述缬沙坦颗粒的Ｄ↓［５０］为１５０微米或低于１５０微米，由电子显微镜检查，该缬沙坦颗粒的最大直径不超过１１００微米。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：米哈弗尔宾克，亚尼卡斯兰茨沃夫克，马丽亚兰古斯，西尔沃祖普契奇，弗兰奇贝韦茨，利迪亚切尔诺沙，
申请(专利权)人：新梅斯托克尔克公司，
类型：发明
国别省市：SI[斯洛文尼亚]