具有抗菌作用的取代的7-酰氨基-3-(甲基亚肼基)甲基头孢菌素和中间体制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 式Ⅰ化合物，其中Ｗ、Ｖ、Ｒ↓［１］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］具有不同含义，它们的制备方法和它们作为药物的用途。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及抗微生物的头孢菌素。本专利技术在一方面提供了式I化合物 其中R1表示氢、酰基、羧基或烷基；R2与R3相同或不同，彼此独立地表示氢、环烷基、烷基、烯基或炔基；R4表示氢或下式基团 其中R6表示氨基、肼基、氨基烷基氨基、烷氧基、芳基、环烷基、芳氧基、杂环基，烷基、烯基、炔基；R5表示氢或酯部分；W表示CH或N；V表示CH或N-O；以及Z表示O、S或NR7，其中R7定义同R2；其条件是不是所有的R2、R3和R4都表示氢；并且如果R4表示氢，那么R1不是H或CH3。式I化合物包括式Ia化合物 其中W和R5定义同上，R’1表示氢或烷基，例如包括未取代的烷基，例如(C1-12)烷基，如低级烷基；或例如被卤素、羧基取代的烷基；例如氢或CH2F；R’2与R’3相同或不同，彼此独立地表示氢；烯基；例如(C2-4)烯基；或烷基；例如未取代或例如被卤素、芳基取代；优选为芳基；包括未取代的芳基，或例如被烷氧基取代的芳基，如(C1-4)烷氧基或羟基；例如R’2表示氢、烷基或烯基；并且R’3表示氢或烷基；并且R’4表示氢或下式基团 其中Z’表示O或NR’7，其中R’7表示氢或烷基，例如低级烷基；并且R’6表示氨基，例如包括(二)低级烷基氨基；氨基烷基氨基，例如包括((二)低级烷基)氨基-(低级)烷基氨基；肼基；烷氧基，例如低级烷氧基；未取代的芳基或例如被(低级烷基)羰基氧基、低级烷氧基取代的芳基；环烷基；含有1至3个氮和/或硫和/或氧原子的5至6元杂环，例如1至3个氮原子，如吡咯烷基；烷基、烯基、炔基，包括被N、S和/或O中断的烷基、烯基、炔基；例如未取代的烷基、烯基、炔基，或被下列基团取代的烷基、烯基、炔基羟基、芳基、羟基芳基、胍基、硝基胍基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、氨基甲酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基铵、酰氨基、脲基、烷氧亚氨基、肟基、亚氨基、羧基、氧代、卤素、硝基、羧酸衍生物、磺酸衍生物、或杂环基；如烷基，例如取代的烷基，例如一或数级取代；被未取代的芳基或取代的芳基取代，后者被羟基、烷氧基、苯氧基取代；芳氧基，例如苯氧基；氨基，例如包括(二)低级烷基氨基；羟基；羧基；胍基或硝基胍基；或杂环基-羧亚氨基；其条件是不是所有的R2、R3和R4都表示氢。如果不是本文另有定义，本文所定义的任何脂族基团包括含有至多20个碳原子的脂族基团，例如12个，如8个。酰基包括脂族或芳族酰基。低级烷基包括(C1-4)烷基。芳基包括含有至多18个碳原子的芳基，例如12个，例如包括苯基、萘基。环烷基包括(C3-8)环烷基，如(C3-6)环烷基。杂环基例如包括具有5或6个环原子和1至5个、例如1至3个氮和/或1至3个硫和/或氧杂原子的饱和或(部分)不饱和的杂环基，例如稠合杂环基，如苯并噻唑基。任何所定义的基团可以是未取代的或例如被β-内酰胺化学中常用的基团取代。取代的杂环基优选包括被氨基、羟基、烷氧基、酰氧基、羧基或巯基取代的杂环基。酯部分包括烷基，优选为C1-6烷基，例如C1-4烷基；芳烷基，例如苄基、烷氧基苄基，如4-甲氧基苄基；2，3-二氢化茚基，2-苯并[c]呋喃酮基，烷氧基甲基、例如甲氧基甲基；(C1-6)烷酰氧基(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基羰基氧基(C1-6)烷基，甘氨酰氧基甲基，苯基甘氨酰氧基甲基，(5-甲基-2-氧-1，3-二氧环戊烯-4-基)甲基；酯部分也包括与COO-基生成生理学上可水解和可接受的酯的酯部分，例如头孢菌素领域已知的可水解的酯基。因此，式I化合物可以是生理学上可水解和可接受的酯的形式。本文所用的生理学上可水解和可接受的酯指的是这样的酯，其中COO-基被酯化，该酯在生理条件下可水解得到一种酸，酸本身在给药剂量下是生理学上可耐受的。该术语因此被理解为是对正规前体药物形式的定义。酯部分优选可以是在生理条件下易于水解的基团。这类酯优选可以口服给药。如果酯本身是活性化合物，或者如果水解发生在血液中，那么胃肠外给药也是可以的。甲硅烷基包括甲硅烷基保护基团，例如常用的甲硅烷基保护基团，如三烷基甲硅烷基，例如三甲硅烷基。离去基团例如包括在所述反应类型中常用的离去基团；在胺基的酰化反应中，适当的酰化剂例如可以是羧酸衍生物，如羧酸卤化物、(活性)酯、(混合)酸酐。阳离子包括可以与式I化合物生成药学上可接受的盐的阳离子；例如金属盐，如钠盐、钾盐；或胺(铵)盐，如三烷基胺、普鲁卡因、二苄胺、苄胺、铵盐。式I化合物包括式Is化合物 其中R5定义同上；R2s与R3s彼此独立地表示烷基，例如(C1-6)烷基，如低级烷基；环烷基；芳烷基，例如芳基(C1-6)烷基，如芳基(C1-4)烷基；芳基；烯基，例如(C2-6)烯基，如(C2-4)烯基；或炔基；R3s另外表示氢；例如R2s表示烷基、烯基或芳烷基；例如R3s表示氢或烷基；例如式Ip1化合物 其中R5定义同上。式I化合物包括式Ip2化合物 其中R1、R5、W和V定义同上，R2p与R3p相同或不同，彼此独立地表示氢、环烷基、或被卤素或羟基取代的烷基，R6p表示氨基，未取代或取代的烷基氨基或二烷基氨基，烷氧基，芳基，环烷基，芳氧基，含有1至5个氮和/或1至3个硫和/或氧原子的、未取代的5元或6元饱和、部分饱和或不饱和的、可以是稠合的杂环，含有1至5个氮和/或1至3个硫和/或氧原子的、取代的5元或6元饱和、部分饱和或不饱和的、可以是稠合的杂环，其取代基为氨基、羟基、烷氧基、酰氧基、羧基或巯基，环烷基或可以被N、S和/或O中断的、未取代的直链或支链(C1-20)烷基、(C1-20)烯基或(C1-20)炔基，可以被N、S和/或O中断的、一次或若干次取代的直链或支链(C1-20)烷基、(C1-20)烯基或(C1-20)炔基，其取代基为羟基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、氨基甲酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基铵、酰氨基、脲基、肟基、亚氨基、羧基、氧代、卤素、硝基、羧酸衍生物、磺酸衍生物，含有1至5个氮和/或1至3个硫和/或氧原子的、未取代的5元或6元饱和、部分饱和或不饱和的、可以是稠合的杂环；或含有1至5个氮和/或1至3个硫和/或氧原子的、取代的5元或6元饱和、部分饱和或不饱和的、可以是稠合的杂环，其取代基为氨基、羟基、烷氧基、酰氧基、羧基或巯基；Zp表示氧或NR7p，其中R7p定义同R2p。式I化合物包括式Ip3化合物 其中W和R5定义同上，R1p表示氢或CH2F，且R’6p表示氢，C1-20烷基，一或两级取代的C1-20烷基，取代基为苯基、苯氧基、氨基、羟苯基、羟基、羧基、胍基或硝基胍基，未取代的苯基或被乙酰氧基、吡咯烷基取代的苯基；或下式化合物 式I化合物包括式Ia、Is、Ip1、Ip2和Ip3化合物，例如可以是游离的形式和盐的形式和/或溶剂化物的形式。盐包括式I化合物任意可能的盐，例如酸加成盐；如盐酸盐、内盐、金属盐、季盐和胺盐。金属盐例如包括钠、钾、钙、钡、锌、铝的盐，优选为钠或钾的盐。胺盐例如包括三烷基胺、普鲁卡因、二苄胺和苄胺盐。盐可以优选为式I化合物药学上可接受的盐。溶剂化物包括与有机溶剂形成的溶剂化物和与水形成的溶剂化物，如水合物。式I化合物例如可以是盐酸盐的形式，如一盐酸盐、二盐酸盐、三盐酸盐，例如可以是结晶的形式和/或溶剂化物的形式，例如水合物。式本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↓［１］表示氢、酰基、羧基或烷基；Ｒ↓［２］与Ｒ↓［３］相同或不同，彼此独立地表示氢、环烷基、烷基、烯基或炔基；Ｒ↓［４］表示氢或下式基团＊＊＊其中Ｒ↓［６］表示氨基、肼基、氨基烷基氨基、烷氧基、芳基、环烷基、芳氧基、杂环基，烷基、烯基、炔基；Ｚ表示Ｏ、Ｓ或ＮＲ↓［７］，其中Ｒ↓［７］定义同Ｒ↓［２］；Ｒ↓［５］表示氢或酯部分；Ｗ表示ＣＨ或Ｎ；Ｖ表示ＣＨ或Ｎ－Ｏ；其条件是不是所有的Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］都表示氢；并且如果Ｒ↓［４］表示氢，那么Ｒ↓［１］不是Ｈ或ＣＨ↓［３］。

【技术特征摘要】
AT 1997-4-1 A547/97;AT 1997-4-1 A546/97;AT 1997-4-1.式I化合物其中R1表示氢、酰基、羧基或烷基；R2与R3相同或不同，彼此独立地表示氢、环烷基、烷基、烯基或炔基；R4表示氢或下式基团其中R6表示氨基、肼基、氨基烷基氨基、烷氧基、芳基、环烷基、芳氧基、杂环基，烷基、烯基、炔基；Z表示O、S或NR7，其中R7定义同R2；R5表示氢或酯部分；W表示CH或N；V表示CH或N-O；其条件是不是所有的R2、R3和R4都表示氢；并且如果R4表示氢，那么R1不是H或CH3。2.式Ia化合物其中W和R5是如权利要求1所定义的，R’1表示氢或烷基；R’2与R’3相同或不同，彼此独立地表示氢、烯基、或烷基；以及R’4表示氢或下式基团其中Z’表示O或NR’7，其中R’7表示氢或烷基；R’6表示氨基；氨基烷基氨基；肼基；烷氧基；未取代的芳基或取代的芳基；环烷基；含有1至3个氮和/或硫和/或氧原子的5至6元杂环；未取代的烷基，或取代的烷基，例如一或数级取代；未取代的芳基，或者被羟基、烷氧基、苯氧基取代的芳基；芳氧基；氨基；羟基；羧基；胍基或硝基胍基；或者杂环基-羧亚氨基；其条件是不是所有的R’2、R’3和R’4都表示氢。3.式Is化合物其中R5是如权利要求1所定义的；R2s与R3s彼此独立地表示烷基、芳烷基、烯基或炔基；R3s另外表示氢。4.式Ip1化合物其中R5是如权利要求1所定义的。5.式Ip2化合物其中R1、R5、W和V是如权利要求1所定义的，R2p与R3p相同或不同，彼此独立地表示氢、环烷基、或者被卤素或羟基取代的烷基，R6p表示氨基，未取代或取代的烷基氨基或二烷基氨基，烷氧基，芳基，环烷基，芳氧基，含有1至5个氮和/或1至3个硫和/或氧原子的、未取代的5元或6元饱和、部分饱和或不饱和的、可以是稠合的杂环，含有1至5个氮和/或1至3个硫和/或氧原子的、取代的5元或6元饱和、部分饱和或不饱和的、可以是稠合的杂环，其取代基为氨基、羟基、烷氧基、酰氧基、羧基或巯基，环烷基或可以被N、S和/或O中断的、未取代的直链或支链(C1-20)烷基、(C1-20)烯基或(C1-20)炔基；可以被N、S和/或O中断的、一次或若干次取代的直链或支链(C1-20)烷基、(C1-20)烯基或(C1-20)炔基，其取代基为羟基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、氨基甲酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基铵、酰氨基、脲基、肟基、亚氨基、羧基、氧代、卤素、硝基、羧酸衍生物、磺酸衍生物，含有1至5个氮和/或1至3个硫和/或氧原子的、未取代的5元或6元饱和、部分饱和或不饱和的、可以是稠合的杂环；或含有1至5个氮和/或1至3个硫和/或氧原子的、取代的5元或6元饱和、部分饱和或不饱和的、可以是稠合的杂环，其取代基为氨基、羟基、烷氧基、酰氧基、羧基或...

【专利技术属性】
技术研发人员：G阿彻，J威斯，M施拉茨，J路德彻，J希德伯兰特，
申请(专利权)人：生物化学有限公司，
类型：发明
国别省市：AT[奥地利]