2-苯氧基苯胺衍生物制造技术

＊＊＊ （１） 通式（１）的２－苯氧基苯胺衍生物或其药用盐：其中Ｒ↑［１］是氢原子或低级烷氧基；Ｒ↑［２］是卤代或硝基；且Ｒ↑［３］是氢原子或卤代。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有Na+/Ca2+交换系统抑制作用的2-苯氧基苯胺衍生物。
技术介绍
在现有技术中能够选择性地抑制Na+/Ca2+交换系统并防止细胞中的Ca2+过载的化合物被认为在局部缺血性缺血或再灌注后的细胞损伤机制中具有重要作用，有已知的这类化合物公开于日本专利公开7-41465和WO97/09306中。但是，还未发现任何具有苯氧基苯胺骨架的具有Na+/Ca2+交换系统的抑制作用的化合物。专利技术的公开作为对具有Na+/Ca2+交换系统抑制作用的化合物广泛研究的结果，本专利技术人发现了几种具有苯氧基苯胺骨架的化合物能达到所述目的，在该发现的基础上完成了本专利技术。即，本专利技术涉及式(1)代表的2-苯氧基苯胺衍生物或其药用盐 其中R1是氢原子或低级烷氧基，R2是卤原子或硝基，且R3是氢原子或卤原子。而且，本专利技术涉及含有上述化合物或其药用盐作为活性成分的药物组合物。此外，本专利技术也涉及含有上述化合物或其药用盐作为活性成分的用于治疗或预防局部缺血性心脏病，局部缺血性脑疾病或局部缺血性肾病的药物组合物。此外，本专利技术也涉及上述化合物或其药用盐用于生产治疗或预防局部缺血性心脏病，局部缺血性脑疾病或局部缺血性肾病的药物组合物的用途。此外，本专利技术也涉及治疗或预防局部缺血性心脏病，局部缺血性脑疾病或局部缺血性肾病的方法，该方法包括给人服用药理有效量的上述化合物或其药用盐的步骤。此外，本专利技术涉及用于在溶血栓治疗，血管成形术，冠状动脉分流术或器官移植期间保护细胞的含有上述化合物或其药用盐作为活性成分的药物组合物。而且，本专利技术也涉及用上述化合物或其药用盐生产用于在溶血栓治疗，血管成形术，冠状动脉分流术或器官移植期间保护细胞的药物组合物。此外，本专利技术涉及在溶血栓治疗，血管成形术，冠状动脉分流术或器官移植期间保护细胞的方法，该方法包括给人服用药理有效量的上述化合物或其药用盐的步骤。在本专利技术中，低级烷氧基是指直链或支链的C1-6烷氧基，且其具体的实例是甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，叔戊氧基，1-甲基丁氧基，2-甲基丁氧基，1，2-二甲基丙氧基，己氧基和异己氧基。卤原子是指氟原子，氯原子，溴原子或碘原子。在本专利技术中，从对于抑制Na+/Ca2+交换系统的作用来看，优选的苯氧基苯胺衍生物是其中R1是乙氧基或丙氧基的式(1)化合物。R2和R3优选相同或不同，并且分别为卤原子，且更优选为氟原子。本专利技术化合物可以例如根据下列制备流程图(其中R1，R2和R3定义如上，X是氟原子或氯原子，和Y是氯原子，溴原子或碘原子)而制备。 即，将式(2)化合物和4-羟基苯乙酮在碱存在下反应得到式(3)化合物。此处所用的碱的实例是有机和无机碱，如叔丁醇钾，氢氧化钠和氢化钠。反应溶剂可以用N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃等。反应温度从室温至回流温度。然后，将式(3)化合物与过酸反应得到式(4)化合物。此处所用过酸的实例是间氯过苯甲酸和过乙酸。这里所用的反应溶剂是氯仿，二氯甲烷等。反应温度从0℃至室温。将式(4)化合物在碱存在下脱乙酰化得到式(5)化合物。此处所用碱的实例是氢氧化钠，氢氧化钾和碳酸钾。反应溶剂可以用水，甲醇，乙醇等等，它们可以单独或混合使用。反应温度优选从0℃至回流温度。将式(5)化合物与式(6)化合物在碱存在下反应得到式(7)化合物。此处所用的碱的实例是有机或无机碱，如叔丁醇钾，氢氧化钠，氢化钠和碳酸钾。反应溶剂可以用丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃等等。反应温度从室温至回流温度。将式(7)化合物还原得到本专利技术的式(8)化合物。此处所用的还原剂可以是铁-氯化铵，铁-乙酸，披钯碳-氢气，氢化铝锂，氯化镍-硼氢化钠等等。这里所用的反应溶剂是水，甲醇，乙醇，四氢呋喃等等，它们可以单独或混合使用。反应温度优选从0℃至回流温度。而且，如果需要，可以将式(5)化合物还原得到式(9)化合物，然后再将其与式(6)化合物在碱存在下反应，因此得到式(8)代表的本专利技术化合物。此处所用碱的实例是有机和无机碱如叔丁醇钾，氢氧化钠，氢化钠和碳酸钾。此处所用的反应溶剂是丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃等等。反应温度从室温至回流温度。如果需要，本专利技术的式(8)化合物也可以通过将式(9)化合物用常规的保护基如叔丁氧羰基和乙酰基对氨基进行保护，并将所得化合物与式(6)化合物反应然后再脱保护而得到。而且，式(7)化合物也可以通过将式(10)化合物与式(2)化合物在碱存在下反应而得到。此处所用碱的实例是有机和无机碱如叔丁醇钾，氢氧化钠和氢化钠。此处所用的反应溶剂是N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃等等。反应温度从室温至回流温度。式(9)化合物也可以根据下列制备流程图而制备。 (其中R1，R2，R3，X和Y定义如上)。即，将式(2)化合物与4-(苄氧基)苯酚在碱存在下反应得到式(11)化合物。此处所用碱的实例是有机和无机碱如叔丁醇钾，氢氧化钠和氢化钠。此处所用的反应溶剂是N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃等等。反应温度从室温至回流温度。然后，将式(11)化合物还原得到式(9)化合物。此处所用还原剂是在氢气氛中的金属催化剂如披钯-碳，氧化铂等。此处所用的溶剂是甲醇，乙醇，乙酸等，并且如果需要它们可以与N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃等混合使用。反应温度从0℃至回流温度。本专利技术化合物可以以用适宜的已知载体和稀释剂制备的适宜剂型(片剂，丸剂，胶囊，颗粒剂，干糖浆，注射剂等)口服或非肠道给药。固体制剂可以用各种添加剂(如填料，崩解剂，粘合剂，润滑剂，包衣剂等)用搅拌制粒，流化床制粒或崩解制粒方法制备。如果需要，可加入抗氧化剂，包衣剂，着色剂，矫味剂，表面活性剂，增塑剂和其它成分。根据本专利技术的药物制剂中有效成分的剂量根据患者的年龄，体重或给药途径而变化，但成人通常是从0.1至1000mg/天，并且可以单剂量或分剂量服用。工业实用性本专利技术化合物可以有效地抑制Na+/Ca2+交换系统，因此，它们可以抑制细胞中Ca2+的过载，防止局部缺血性缺血或再灌注后的细胞损伤，可用于治疗或预防局部缺血性心脏病(如心肌梗塞)，局部缺血性脑疾病(如脑梗塞)或局部缺血性肾病，并还在外科治疗如溶血栓治疗，血管成形术，冠状动脉分流术和器官移植期间有效地保护细胞。本专利技术的最佳实施方式通过下列参考实施例，实施例和试验更详细地说明本专利技术。而且，实施例1至17制备的化合物的结构式见表1。表1 参考实施例14-(3，4-二氟苄氧基)苯酚(1)在3，4-二氟苄基溴(7.94g，38mmol)和4-羟基苯乙酮(5.22g，38mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入碳酸钾(6.00g，43mmol)，然后搅拌20小时。将反应溶液倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取，将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤并干燥。减压蒸发溶剂，将残余物通过硅胶柱层析纯化[洗脱剂；己烷-乙酸乙酯(4∶1)]得到4-(3，4-二氟苄氧基)苯乙酮(9.75g)。1H-NMR(CDCl3，200 MHz)δ(ppm)；2.54(s，3H)，5.07(s，2H)，6.98(d，J＝9 Hz，2H)，7.10-7.33(m，3H)，7.94(d，J＝9 Hz，2H).本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（１）代表的２－苯氧基苯胺衍生物或其药用盐： ＊＊＊ （１） 其中Ｒ↑［１］是氢原子或低级烷氧基，Ｒ↑［２］是卤原子或硝基，且Ｒ↑［３］是氢原子或卤素原子。

【技术特征摘要】
JP 1997-10-20 286623/19971.式(1)代表的2-苯氧基苯胺衍生物或其药用盐其中R1是氢原子或低级烷氧基，R2是卤原子或硝基，且R3是氢原子或卤素原子。2.根据权利要求1的2-苯氧基苯胺衍生物或其药用盐，其中在式(1)中R1是乙氧基或丙氧基。3.根据权利要求1的2-苯氧基苯胺衍生物或其药用盐，其中在式(1)中R2和R3相同或不同并分别为卤原子。4.一种药物组合物，含有权利要求1至3中任一的2-苯氧基苯胺衍生物或其药用盐作为活性成分。5.用作药物活性成分的根据权利要求1至3中任一的2-苯氧基苯胺衍生物或其药用盐。6.一种Na+/Ca2交换系统抑制剂，含有根据权利要求1至3任一的2-苯氧基苯胺衍生物或其药用盐作为有效成分。7.用于治疗或预防局部缺血性心脏病，局部缺血性脑病或局部缺血性肾病的药物组合物，含有根据权利要求1至3任一中的2-苯氧基苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：太田知已，中西美砂，相部泉，田口稔，富泽一雪，
申请(专利权)人：大正制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]