作为P物质拮抗剂的哌啶基氨基甲基三氟甲基环醚化合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术提供式（Ⅰ）化合物及其可药用盐，其中：Ｒ是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｒ↑［２］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、卤代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或苯基；Ｒ↑［３］是氢或卤代；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各自独立地是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或卤代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；并且ｎ是一、二或三。这些化合物用作止痛药或抗炎药，或者用于哺乳动物，尤其是人类的治疗心血管疾病、变应性疾病、血管生成、中枢神经系统疾病、呕吐、肠胃病、晒伤、尿失禁或者由幽门螺旋杆菌引起的疾病、病症和不利症状等。还公开了制备式（Ⅰ）化合物的中间体。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的哌啶基氨基甲基三氟甲基环醚化合物和它们的可药用盐、含有这类化合物的药物组合物以及这类化合物作为P物质拮抗剂的用途。
技术介绍
P物质是一种天然产生的十一肽，属于速激肽家族的肽，之所以称其为速激肽是由于对平滑肌组织的快速刺激作用。更具体地说，P物质是一种哺乳动物中产生的药物活性神经肽(最初从内脏中分离)，并具有特征氨基酸序列，D.F.Veber等在美国专利4680283中对此作了说明。P物质和其他速激肽广泛涉及多种疾病病理学，这已在本领域中得到充分证实。例如，最近发现P物质涉及疼痛或偏头痛的传递；以及中枢神经系统障碍，例如焦虑和精神分裂症；涉及呼吸和炎性疾病，分别例如哮喘和类风湿关节炎；及胃肠障碍和GI道疾病，例如溃疡性结肠炎、应激性肠综合症、局限性回肠炎等。还有报道速激肽拮抗剂用于治疗心血管疾病、变应性适应症、免疫调节、血管扩张、支气管痉挛、内脏的反射和神经元调节、阿尔茨海默氏老年性痴呆、呕吐、晒伤和幽门螺旋杆菌感染。国际专利申请WO 97/08144公开了各种取代的哌啶化合物，包括作为P物质拮抗剂的具有包含含氧原子的稠合环部分的取代基的哌啶化合物。但仍需要具有增高了活性和减少了副作用的P物质拮抗剂。专利技术概述本专利技术提供下式(Ⅰ)的哌啶基氨基甲基三氟甲基环醚化合物和它们的可药用盐 其中R1是C1-C6烷基；R2是氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或苯基；R3是氢或卤素；R4和R5各自独立地是氢、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；并且n是一、二或三。这些化合物用作P物质拮抗剂，因此用于治疗选自下列的病症和适应症哺乳动物，尤其是人类的心血管疾病、变应性疾病、血管生成、肠胃病、中枢神经系统疾病、炎性疾病、呕吐、尿失禁、疼痛、偏头痛；重度焦虑症、紧张性疾病、焦虑、严重抑郁性疾病、伴焦虑的严重抑郁性病症、抑郁症、晒伤；性功能障碍、躁狂和抑郁都发作的双极情感性精神病、物质使用病症(substance use disorders)、精神分裂症、运动性疾病、认知性疾病、以及由幽门螺旋杆菌引起的疾病、病症和不利症状等。这些化合物尤其可用作抗炎药或止吐药，或者治疗CNS疾病的药物。这些CNS疾病包括严重抑郁性病症、抑郁症、伴随焦虑的严重抑郁性病症、精神抑郁症(dysthemia)、躁狂性抑郁症(躁郁都发作的双极情感性精神病或躁郁循环性精神病)、焦虑症、强迫观念与行为的病症(OCD)、恐慌症、恐怖创伤后紧张综合症、神经痛和认知性疾病，例如痴呆和健忘症。这些化合物还用于图雷特氏病、运动不能性僵硬综合症、与帕金森氏病有关的运动性病症、迟发性运动障碍和其他运动障碍。这些化合物尤其可用于治疗呕吐，包括急性、迟发性和早发性呕吐，例如由于化疗、放疗、手术、妊娠、运动、前庭疾病、毒素、偏头痛和颅内压(intercranical pressure)变化引起的恶心和呕吐。更具体地说，这些化合物可用于治疗由抗肿瘤药，包括癌症治疗中使用的那些起的呕吐和由其他药物，例如环戊苯吡酮和吗啡引起的呕吐。这些化合物还用作P物质的拮抗剂，在哺乳动物，尤其是人中具有较低的代谢敏感性。这些化合物还用于慢性和急性疼痛，包括痛觉过度缺失性疼痛、神经性疼痛、术后疼痛和与神经损伤有关的疼痛。本专利技术还涉及治疗哺乳动物的需要P物质拮抗剂活性治疗的疾病或适应症的药物组合物，它包括治疗这类疾病或适应症有效量的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐和可药用载体。本专利技术还涉及治疗哺乳动物的需要P物质拮抗剂活性治疗的疾病或适应症的方法，该方法包括给需此治疗的哺乳动物施用治疗这类疾病或适应症有效量的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐。本专利技术还涉及治疗哺乳动物，尤其是人类疾病或适应症的药物组合物，该组合物包括治疗疾病或适应症有效量的式(Ⅰ)化合物或其可药用盐和可药用载体，所述疾病或适应症选自心血管疾病、变应性疾病、血管生成、肠胃病、中枢神经系统疾病、炎性疾病、呕吐、尿失禁、疼痛、偏头痛；重度焦虑症、紧张性疾病、焦虑、严重抑郁性疾病、伴焦虑的严重抑郁性病症、抑郁症、晒伤；性功能障碍、躁郁都发作的双极情感性精神病、物质使用病症(substance use disorders)、精神分裂症、运动性疾病、认知性疾病、以及由幽门螺旋杆菌引起的疾病、病症和不利症状。本专利技术还涉及一种治疗哺乳动物，尤其是人类疾病或适应症的方法，该方法包括对需此治疗的哺乳动物施用预防或治疗这些疾病有效量的式(I)化合物或其可药用盐，所述疾病或适应选自症心血管疾病、变应性疾病、血管生成、肠胃病、中枢神经系统疾病、炎性疾病、呕吐、尿失禁、疼痛、偏头痛；重度焦虑症、紧张性疾病、焦虑、严重抑郁性疾病、伴焦虑的严重抑郁性病症、抑郁症、晒伤；性功能障碍、躁郁都发作的双极情感性精神病、物质使用病症、精神分裂症、运动性疾病、认知性疾病、以及由幽门螺旋杆菌引起的疾病、病症和不利症状。术语“治疗(动词)”是指逆转、缓解、抑制该术语适用的疾病或适应症或者它们的一种或多种症状的发展，或者预防这类疾病或适应症。术语“治疗(名词)”是指上面定义的“治疗(动词)”作用。专利技术详述在本说明书中，术语“卤代”是指F、Cl、Br和I，优选Cl或F。术语“烷基”是指直链或支链的饱和基，包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基和异丁基。术语“卤代C1-C6烷基”是指被一个或多个(优选一至七个)卤素取代的直链、支链或环状的C1-C6烷基。这些基团包括，但不限于三氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、五氟乙基、三氟异丙基、四氟异丙基、五氟异丙基、六氟异丙基等。式(Ⅰ)化合物含有至少两个手性中心，因此，其至少以两对非对映异构的旋光异构体(包括差向异构体)形式存在。本专利技术包括式(Ⅰ)化合物的两种单独异构体和其混合物。优选的式(Ⅰ)化合物中，R1是C1-C3烷基；R2是氢、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基或苯基；R3是氢或氟；R4和R5各自独立地是氢、C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基；并且n是一或二。更优选的式(Ⅰ)化合物中，R1是甲基；R2是氢、甲基、三氟甲基或苯基；R3是氢；R4和R5是氢。式(Ⅰ)化合物优选带有哌啶环，具有(2S，3S)构型。优选的化合物是(2S，3S)-3-(6-甲氧基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲氨基-2-苯基哌啶或其盐；(2S，3S)-3-(6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满-7-基)甲氨基-2-苯基哌啶或其盐；(2S，3S)-3-(6-甲氧基-3-甲基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲氨基-2-苯基哌啶或其盐；(2S，3S)-3-(6-甲氧基-3-苯基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲氨基-2-苯基哌啶或其盐；和(2S，3S)-3-[1-(6-甲氧基-3-甲基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙氨基]-2-苯基哌啶或其盐。特别优选的化合物是(2S，3S)-3-[(1R)-(6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满-7-基]甲氨基-2-苯基哌啶或其盐和(2S，3S)-3-[(3R)-6-甲氧基-3-甲基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲氨基-2-苯基哌啶或其盐。另外，本专利技术提供式(Ⅲ)化合物 其中W是氢或Q(O=)C-，其中Q是H，C1-C6烷基或本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物及其可药用盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｒ↑［２］是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、卤代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或苯基；Ｒ↑［３］是氢或卤代；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各 自独立地是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或卤代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；并且ｎ是１、２或３。

【技术特征摘要】
WO 1997-11-19 PCT/IB97/014661.式(Ⅰ)化合物及其可药用盐 其中R1是C1-C6烷基；R2是氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或苯基；R3是氢或卤代；R4和R5各自独立地是氢、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；并且n是1、2或3。2.根据权利要求1的化合物，其中R1是C1-C3烷基；R2是氢、C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基或苯基；R3是氢或氟；R4和R5各自独立地是氢、C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基；并且n是1或2。3.根据权利要求2的化合物，其中R1是甲基；R2是氢、甲基、三氟甲基或苯基；R3是氢；R4和R5是氢。4.根据权利要求3的化合物，它选自(2S，3S)-3-(6-甲氧基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲氨基-2-苯基哌啶或其盐；(2S，3S)-3-(6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满-7-基)甲氨基-2-苯基哌啶或其盐；(2S，3S)-3-(6-甲氧基-3-甲基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲氨基-2-苯基哌啶或其盐；(2S，3S)-3-(6-甲氧基-3-苯基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲氨基-2-苯基哌啶或其盐；和(2S，3S)-3-[1-(6-甲氧基-3-甲基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)乙氨基]-2-苯基哌啶或其盐。5.根据权利要求4的化合物，其中所述化合物是(2S，3S)-3-[(1R)-(6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满-7-基]甲氨基-2-苯基哌啶或其盐；或者(2S，3S)-3-[(3R)-(6-甲氧基-3-甲基-3-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-5-基)]甲氨基-2-苯基哌啶或其盐。6.式(Ⅲ)化合物 其中W是氢或Q(O=)C-，其中Q是H、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基；R1是C1-C6烷基；R2是氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或者苯基；并且n是1，2或3。7.根据权利要求6的化合物，其中所述化合物选自5-甲氧基-1-三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃；6-甲氧基-3-三氟甲基-1，3-二氢苯并呋喃-5-甲醛；5-甲氧基-1，1-二三氟甲基-1，3-二氢异苯并呋喃；6-甲氧基-3，3-二(三氟甲基)-1，3-二氢异苯并呋喃-5-甲醛；6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满；6-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基异色满-7-甲醛；5-甲氧基-1-甲基-1-三氟甲基-1，3...

【专利技术属性】
技术研发人员：佐竹邦夫，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：US[美国]