苯硫酰胺衍生物及其作为药物的用途制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 描述了式（Ⅰ）化合物、其药学上可接受的盐或其体内可水解的酯，其中：环Ｘ为苯基或含一个或两个环氮的６元杂芳环基。其中所述氮可选地氧化形成Ｎ－氧化物；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］为文中定义的取代基；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］为本文定义的取代基，为烷基或卤代烷基，或一起形成环烷基或卤代杂环基环；Ｒ↑［５］为文中定义的取代基；Ｙ－Ｚ为文中定义的连接基团；所述化合物可用以产生温血动物如人类的ＰＤＨ活性的提高。描述了药用组合物、式（Ⅰ）化合物的制备方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
苯磺酰胺衍生物及其作为药物的用途本专利技术涉及升高丙酮酸脱氢酶(PDH)活性的化合物、其制备方法、含其作为活性组分的药用组合物、治疗与PDH活性降低有关的疾病状态的方法，涉及其作为药物的用途及其在生产用于提高温血动物如人类的PDH活性的药物中的用途。在组织中，三磷酸腺苷(ATP)提供用于复杂分子合成的能量，在肌肉中提供用于收缩的能量。ATP由高能物如葡萄糖或长链游离脂肪酸的分解而产生。在诸如肌肉的氧化组织中，大多数ATP由进入柠檬酸循环的乙酰CoA产生，因此乙酰CoA的供应是氧化组织中ATP产生的关键决定因素。乙酰CoA或者通过脂肪酸的β-氧化产生，或者由于通过糖酵解途径的葡萄糖代谢而产生。控制由葡萄糖生成乙酰CoA的速率的关键的调节酶是催化丙酮酸氧化为乙酰CoA和二氧化碳、同时将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)还原为NADH的PDH。在诸如非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)和胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)的疾病状态中，增加脂质氧化的同时伴随葡萄糖利用的降低，这导致高血糖。在IDDM和NIDDM两者中葡萄糖利用的降低与PDH活性降低有关。另外，PDH活性降低的进一步的后果可能是丙酮酸浓度的增加导致作为肝糖异生底物的乳酸的生物利用度增加。预期增加PDH活性除减小肝葡萄糖输出外，还可以提高葡萄糖氧化速率，因此增加总葡萄糖的利用是合理的。导致糖尿病的另一因素是胰岛素分泌受损，已经表明这与胰腺β细胞中PDH活性降低有关(在糖尿病的啮齿动物遗传模型中，Zhou等(1996)Diabetes 45：580-586)。葡萄糖的氧化与脂肪酸氧化相比，每摩尔氧能够产生更多的ATP分子。在能量需求可能超过能量供应的病症诸如心肌局部缺血、间歇性跛行、脑局部缺血和再灌注中(Zaidan等，1998；J．Neurochem．-->70：233-241)，可以预期通过提高PDH活性移动适于葡萄糖代谢的底物利用的平衡，以提高维持ATP水平并因此维持功能的能力。也可以预期，能够提高PDH活性的药物将有益于治疗表现出循环乳酸过量的病征诸如某些脓毒症病例。已经表明，在动物中急性给予提高PDH活性的药物二氯乙酸(DCA)(Vary等，1988；Circ．Shock，24：3-18)后，在降低血糖方面具有预期的效应(Stacpoole等，1979；N．Engl．J．Med．298：526-530)，并且作为心肌局部缺血(Bersin和Stacpoole 1997；American Heart Journal，134：841-855)和乳酸血症(Stacpoole等，1983；N．Engl．J．Med．309：390-396)的治疗。PDH是由多拷贝的数个亚基组成的线粒体内多酶复合体，包括完成丙酮酸转化为乙酰CoA所需的三种酶活性E1、E2和E3(Patel和Roche 1990；FASEB J．，4：3224-3233)。E1催化丙酮酸不可逆地去除CO2；E2形成乙酰CoA，而E3将NAD还原为NADH。两种额外的酶活性与该复合体有关：一种能够在三个丝氨酸残基上将E1磷酸化的特定的激酶和一种逆转磷酸化的松散结合的特异性的磷酸酶。三个丝氨酸残基中的单独一个磷酸化使得E1无活性。活性(去磷酸化)状态的PDH的比例由该激酶和磷酸酶活性之间的平衡决定。该激酶的活性在体内可以由代谢底物诸如NAD／NADH、CoA／乙酰CoA和二磷酸腺苷(ADP)／ATP的相对浓度以及丙酮酸本身的生物利用度而调节。欧洲专利公开第625516号涉及能够松弛膀胱平滑肌并可以用于治疗尿失禁(urge incontinence)的化合物。我们意外地发现，本专利技术公开的也含有磺酰胺部分的化合物在提高PDH活性方面非常好，这是一种EP 625516中没有公开的特性。本专利技术基于下述意外的发现：某些化合物提高PDH活性，这是在治疗与葡萄糖利用失调的疾病状态诸如糖尿病、肥胖(Curto等，1997；Int．J．Obes．21：1137-1142)和乳酸血症方面有价值的特性。另外，可以预期所述化合物在正限制将高能底物供应给组织的疾病诸如外周血管疾病、(包括间歇性跛行)、心力衰竭和-->某些心肌病、肌无力、高脂血和动脉粥样硬化中具有实用性(Stacpoole等，1978；N．Engl．J．Med．298：526-530)。激活PDH的化合物也可以用于治疗早老性痴呆(AD)(J．Meural Transm(1998)105：855-870)。因此，本专利技术涉及式(I)化合物：其中：环X为苯基或含有一个或两个环氮的6元杂环，其中所述氮可选地被氧化形成N-氧化物；R1和R2独立地如(a)或(b)中定义；R3和R4如(c)或(d)中定义；R5如(e)或(f)中定义；Y-Z如(g)或(h)中定义，其中：(a)R1和R2中任一个各自独立地选自氢、C1-3烷基、吡啶基和苯基，所述苯基可以是未取代的或被独立地选自以下的一个或两个取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、羟基、卤代和氰基，或R1和R2与连接它们的氮原子一起形成吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、吡咯烷基或咪唑基；(b)R1和R2中任一个各自独立地选自：被一个或多个P(其中P如下文定义)取代的苯基；被一个或多个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、羟基、卤代和氰基的基团取代且另外被选自P的一个或多个基团取代的苯基；未取代的吡啶基以外的杂环基，其中所述杂环基可选地在环碳上被一个或多个Q(其中Q如下文定义)取代，并且其中如果所述杂环基含-NH-部分，则所述氮可选地被选自D(其中D如下文定义)的基团取代；被一个或多个Q任选取代的萘基；C4-6烷基；可-->选地用一个或多个Q取代的C3-6环烷基；C2-6链烯基；C2-6链炔基；被一个或多个V(其中V如下文定义)取代的C1-6烷基；R6T-(其中R6和T如下文定义)和R7C1-6烷基T-(其中R7如下文定义)，或R1和R2与连接它们的氮原子一起形成以下基团以外的杂环基：未取代的吗啉代、未取代的硫代吗啉代、未取代的哌啶基、未取代的吡咯烷基或未取代的咪唑基，所述杂环基可选地在环碳上被一个或多个Q(其中Q如下文定义)取代，并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可选地被选自D(其中D如下文定义)的基团取代；(c)R3和R4中任一个各自独立地为可选地被选自氟代和氯代的1至2k+1个原子取代的Ck烷基，其中k为1-3，前提是R3和R4不都是甲基；或R3和R4与连接它们的氮原子一起形成可选地被1至2m-2个氟原子取代的Cm环烷基环，其中m为3-5；(d)R3和R4均为甲基；(e)R5为氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氰基、硝基、C2-4链烯氧基或三氟甲硫基；(f)R5为卤代、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6链烷酰基氨基、C1-6链烷酰基(N-C1-6烷基)氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰基(N-C1-6烷基)氨基、巯基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、羧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物：＊＊＊ （Ⅰ）其中：环Ｘ为苯基或含有一个或两个环氮的６元杂环，其中所述氮可任选地被氧化形成Ｎ－氧化物；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地如（ａ）或（ｂ）中定义；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］如（ｃ）或（ｄ）中定义； Ｒ↑［５］如（ｅ）或（ｆ）中定义；Ｙ－Ｚ如（ｇ）或（ｈ）中定义，其中：（ａ）Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］中任一个各自独立地选自氢、Ｃ↓［１－３］烷基、吡啶基和苯基，所述苯基可以是未取代的或被独立地选自以下的一个或两个取代基取代：Ｃ↓［ １－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［２－４］链烯氧基、羟基、卤代和氰基，或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与连接它们的氮原子一起形成吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、吡咯烷基或咪唑基；（ｂ）Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］中任一个各自独立地选自：被一个 或多个Ｐ（其中Ｐ如下文定义）取代的苯基；被一个或多个选自Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［２－４］链烯氧基、羟基、卤代和氰基的基团取代且另外被选自Ｐ的一个或多个基团取代的苯基；未取代的吡啶基以外的杂环基，其中所述杂环基可任选地在环碳上被一个或多个Ｑ（其中Ｑ如下文定义）取代，并且其中如果所述杂环基含有－ＮＨ－部分，则所述氮可任选地被选自Ｄ（其中Ｄ如下文定义）的一个基团取代；被一个或多个Ｑ任选取代的萘基；Ｃ↓［４－６］烷基；可任选地用一个或多个Ｑ取代的Ｃ↓［３－６］环烷基；Ｃ↓［２－６］链烯基；Ｃ↓［２－６］链炔基；被一个或多个Ｖ（其中Ｖ如下文定义）取代的Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［６］Ｔ－（其中Ｒ↑［６］和Ｔ如下文定义）和Ｒ↑［７］Ｃ↓［１－６］烷基Ｔ－（其中Ｒ↑［７］如下文定义），或Ｒ↑［１］和 Ｒ↑［２］与连接它们的氮原子一起形成以下基团以外的杂环基：未取代的吗啉代、未取代的硫代吗啉代、未取代的哌啶基、未取代的吡咯烷基或未取代的咪唑基，所述杂环基可任选地在环碳上被一个或多个Ｑ（其中Ｑ如下文定义）取代，并且其中如果所述杂环基含有一个－ＮＨ－部分，则所述氮可任选地被选自Ｄ（其中Ｄ如下文定义）的一个基团取代；（ｃ）Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］中任一个独立地为被选自氟代和氯代的１至２ｋ＋１个原子可选取代的Ｃ↓［ｋ］烷基，其中ｋ为１－３，前提是Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］不都是甲基； 或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与连接它们的氮原子一起形成可任选地被１至２ｍ－２个氟原子取代的Ｃ↓［ｍ］环烷基，其中ｍ为３－５；（ｄ）...

【技术特征摘要】
GB 1998-3-17 9805520.51．式(I)化合物：其中：环X为苯基或含有一个或两个环氮的6元杂环，其中所述氮可任选地被氧化形成N-氧化物；R1和R2独立地如(a)或(b)中定义；R3和R4如(c)或(d)中定义；R5如(e)或(f)中定义；Y-Z如(g)或(h)中定义，其中：(a)R1和R2中任一个各自独立地选自氢、C1-3烷基、吡啶基和苯基，所述苯基可以是未取代的或被独立地选自以下的一个或两个取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、羟基、卤代和氰基，或R1和R2与连接它们的氮原子一起形成吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、吡咯烷基或咪唑基；(b)R1和R2中任一个各自独立地选自：被一个或多个P(其中P如下文定义)取代的苯基；被一个或多个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、羟基、卤代和氰基的基团取代且另外被选自P的一个或多个基团取代的苯基；未取代的吡啶基以外的杂环基，其中所述杂环基可任选地在环碳上被一个或多个Q(其中Q如下文定义)取代，并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可任选地被选自D(其中D如下文定义)的一个基团取代；被一个或多个Q任选取代的萘基；C4-6烷基；可任选地用一个或多个Q取代的C3-6环烷基；C2-6链烯基；C2-6链炔基；被一个或多个V(其中V如下文定义)取代的C1-6烷基；R6T-(其中R6和T如下文定义)和R7C1-6烷基T-(其中R7如下文定义)，或R1和R2与连接它们的氮原子一起形成以下基团以外的杂环基：未取代的吗啉代、未取代的硫代吗啉代、未取代的哌啶基、未取代的吡咯烷基或未取代的咪唑基，所述杂环基可任选地在环碳上被一个或多个Q(其中Q如下文定义)取代，并且其中如果所述杂环基含有一个-NH-部分，则所述氮可任选地被选自D(其中D如下文定义)的一个基团取代；(c)R3和R4中任一个独立地为被选自氟代和氯代的1至2k+1个原子可选取代的Ck烷基，其中k为1-3，前提是R3和R4不都是甲基；或R3和R4与接它们的氮原子一起形成可任选地被1至2m-2个氟原子取代的Cm环烷基，其中m为3-5；(d)R3和R4均为甲基；(e)R5为氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氰基、硝基、C2-4链烯氧基或三氟甲硫基；(f)R5为卤代、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6链烷酰基氨基、C1-6链烷酰基(N-C1-6烷基)氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基(N-C1-6烷基)氨基、巯基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、羧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷氧羰基、甲酰基、C1-6链烷酰基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C5-6烷基、卤代C5-6烷基、C5-6烷氧基、卤代C5-6烷氧基或C5-6链烯氧基；(g)Y-Z为-NHC(O)-、-OCH2-、-SCH2-、-NHCH2-、反式亚乙烯基和亚乙炔基；(h)Y-Z为-NHC(S)-；R6选自：C1-6烷基(可任选地用一个或多个R8取代)；可任选地用一个或多个R8取代的C3-6环烷基；杂环基，所述杂环基可任选地在环碳上被一个或多个R8取代，并且如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可任选地被选自D(其中D如下文定义)的基团取代；可任选地被一个或多个R8取代的苯基；可任选地被一个或多个R8取代的萘基；R7为杂环基，所述杂环基可任选地在环碳上被一个或多个R8取代，并且如果所述杂环基含有-NH-部分，则所述氮可任选地被选自D(其中D如下文定义)的基团取代；可任选地被一个或多个R8取代的苯基；可任选地被一个或多个R8取代的萘基；R8为三氟甲基、C1-6烷基、卤代、羟基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6链烷酰基、C1-6链烷酰基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6链烷酰基氨基、C1-6链烷酰基(N-C1-6烷基)氨基、硝基、羧基、氨甲酰基、C1-6烷氧羰基、巯基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、氨甲酰基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基-C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、苯基C1-6烷基或苯基C1-6烷氧基；P选自用一个或多个R9取代的C2-6烷基-M-、可任选地用一个或多个R9取代的C2-6链烯基-M-、可任选地用一个或多个R9取代的C2-6链炔基-M-(前提是，在三个前述基团中，R9不是连接M的碳原子上的取代基)、R10-CH2-M-、R11-M-、巯基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、硝基、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6链烷酰基氨基、C1-6链烷酰基(N-C1-6烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲酰基、C1-6链烷酰基、C5-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、羟甲基、羟基乙酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6链烷酰基氨基磺酰基、C1-6链烷酰基(N-C1-6烷基)氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基羰基、C1-6烷基磺酰基(N-C1-6烷基)氨基羰基...

【专利技术属性】
技术研发人员：RJ布特林，JN布尔罗斯，DS克拉克，T诺瓦卡，PRO怀塔莫雷，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]