具有类维生素A样活性的5,6-二氢萘基衍生物制造技术

通式（Ⅰ）和（Ⅱ）的５，６－二氢萘基衍生物在局部给药时对皮肤病具有有效的类维生素Ａ样活性、而刺激分布基本上得到了降低。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供了在治疗皮肤病中表现出令人意外的良好治疗指标的一系列5,6-二氢萘基衍生物，所述的皮肤病诸如但不限于因年龄或刺激导致的痤疮和损伤以及诸如银屑病和异位性皮炎这样的慢性皮肤炎症疾病。这些化合物还用作治疗但不限于乳癌、皮肤癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、结肠癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、肺癌、喉癌、血癌和淋巴系统癌症的抗肿瘤药。
技术介绍
具有类维生素A样活性的化合物在本领域中是众所周知的且在大量专利和科学出版物中有描述。一般可接受的观点是含有类维生素A样化合物的药物组合物用于治疗和/或预防与皮肤相关的疾病诸如但不限于痤疮、光化性角化病、银屑病、湿疹和异位性皮炎。还已知它们可用于逆转或治疗年龄和光损伤对皮肤的影响并预防和/或治疗癌症或癌症前期病症。与类维生素A应用、尤其是在局部治疗皮肤病过程中相关的最明显的缺陷之一是局部的刺激。具有将良好的局部功效与皮肤耐受性结合起来的类维生素A或具有类维生素A样活性的化合物并不常见。近来，据报导新药阿达帕林(“Differin”,CIRD Galderma)可提供这些有利的特性且已经在几个国家中作为含水凝胶制剂开始使用。美国专利号5,648,514中记载了一系列具有类维生素A样生物活性的下列通式的取代(5,6)-二氢萘衍生物 其中R1是氢或1-10个碳的烷基；R2和R3是氢或1-6个碳的烷基且在二氢萘核的2或3位上含有取代的乙炔基；m是0-3的整数；o是0-3的整数；Y是苯基或选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基和咪唑基组成的组的杂芳基，所述的基团可以被一个或两个R2基团所取代或不被它们取代；A是(CH2)n(其中n是0-5)、带有3-6个碳的低级支链烷基、带有3-6个碳的环烷基、带有2-6个碳和1或2个双键的链烯基、带有2-6个碳或1或2个三键的炔基；B是氢、COOH或其药物上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O或三低级烷基甲硅烷基，其中R7是含有1-5个碳的烷基、环烷基或链烯基；R8是1-10个碳的烷基或三甲基甲硅烷基烷基(其中所述的烷基带有1-10个碳)或5-10个碳的环烷基；或R8是苯基或低级烷基苯基；R9和R10各自为氢、1-10个碳的烷基或5-10个碳的环烷基或苯基或低级烷基苯基；R11是低级烷基、苯基或低级烷基苯基；R12是低级烷基；且R13是2-5个碳的二价烷基；且R22是氢、1-10个碳的烷基、1-10个碳的氟取代的烷基、2-10个碳并含有1-3个双键的链烯基、带有2-10个碳和1-3个三键的炔基、选自下列基团组成的组的碳环芳基苯基；C1-C10烷基苯基；萘基；C1-C10烷基萘基；苯基、C1-C10烷基、萘基-C1-C10烷基；含有1-3个双键的C1-C10链烯基苯基；含有1-3个三键的C1-C10炔基苯基；含有1-3个双键的苯基-C1-C10链烯基；含有1-3个三键的苯基-C1-C10炔基；1-10个碳的羟基烷基；带有2-10个碳和1-3个三键的羟基炔基；1-10个碳的酰氧基烷基或2-10个碳和1-3个三键的酰氧基炔基，其中酰基由COR14、CN、CON(R1)2、(CH2)pCO2R8代表，其中p是0-10的整数；或R22是1-10个碳的氨基烷基或硫代烷基或5或6元环的杂芳基，它可以被C1-C10烷基取代或不被它们取代并含有1-3个杂原子，所述的杂原子选自O、S和N组成的组；或R22由(CH2)pXR1或(CH2)pNR1R2代表，其中X是O或S；R14是氢、1-10个碳的烷基、具有2-10个碳和1-3个双键的链烯基、具有2-10个碳和1-3个三键的炔基、选自由苯基、C1-C10烷基苯基、萘基、C1-C10烷基萘基、苯基-C1-C10烷基或萘基-C1-C10烷基组成的组的碳环芳基。特别将该说明书公开的技术方案限定在乙炔基连接基团。本专利技术公开的两种化合物带有这种乙炔基连接基团。8位上的取代基(R22)被定义为带有2-10个碳和1-3个双键的链烯基或带有2-10个碳和1-3个三键的炔基。这种一般性定义并未指定直接在8位上与二氢萘核连接。公开的PCT专利申请WO 97/48672公开了一系列具有下列通式的类维生素A和/或具有类维生素A拮抗剂样活性的5,6-二氢萘衍生物 其中X1是[C(R1)2]n，其中R1独立地为H或1-6个碳的烷基，且n是0-2的整数；Z是-N=N-、-N(O)=N-、-N=N(O)-、-N=CR1-、-CR1=N、-(CR1=CR1)n′-，其中n′是0-5的整数、-CO-NR1-、-CS-NR1-、-NR1-CO-、-NR1-CS-、-COO-、-OCO-、-CSO-、-OCS-、-CO-CR1=CR1-；R2是氢、1-6个碳的低级烷基、F、Cl、Br、I、CF3、1-6个碳的氟取代的烷基、OH、SH、1-6个碳的烷氧基或1-6个碳的烷硫基；R3是氢、1-6个碳的低级烷基或F；m是0-3的整数；o是0-3的整数；Y是苯基或萘基，或选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基和吡唑基组成的组的杂芳基，所说的苯基和杂芳基可以被一个或两个R2基团所取代或不被它们取代；或当Z是-(CR1=CR1)n′-且n′是3、4或5时，则Y代表所述-(CR2=CR2)n′基团与B之间的直接化合价键；A是(CH2)q(其中q是0-5)、带有3-6个碳的低级支链烷基、带有3-6个碳的环烷基、带有2-6个碳和1或2个双键的链烯基、带有2-6个碳或1或2个三键的炔基；B是氢、COOH或其药物上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2、CR7OR13O或Si(C1-6烷基)3，其中R7是含有1-5个碳的烷基、环烷基或链烯基；R8是1-10个碳的烷基或(三甲基甲硅烷基)烷基(其中所述的烷基带有1-10个碳)或5-10个碳的环烷基；或R8是苯基或低级烷基苯基；R9和R10各自为氢、1-10个碳的烷基或5-10个碳的环烷基或苯基或低级烷基苯基；R11是低级烷基、苯基或低级烷基苯基；R12是低级烷基；且R13是2-5个碳的二价烷基；且R14是(R15)r-取代的1-6个碳的烷基、(R15)r-取代的1-6个碳和1或2个双键的链烯基、(R15)r-取代的1-6个碳和1或2个三键的炔基、(R15)r-苯基、(R15)r-萘基或(R15)r-杂芳基，其中所述的杂芳基带有1-3个杂原子，所述的杂原子选自O、S和N组成的组，r是0-5的整数，且R15独立地是H、F、Cl、Br、I、NO2、N(R8)2、N(R8)COR8、NR8CON(R8)2、OH、OCOR8、OR8、CN、COOH、COOR8和带有1-10个碳的烷基、带有1-10个碳的氟取代的烷基、带有1-10个碳和1-3个双键的链烯基、带有1-10个碳和1-3个三键的炔基或(三烷基)甲硅烷基或(三烷基)甲硅烷氧基，其中烷基独立地带有1-6个碳。WO 97/48672范围内包括的两本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式Ⅰ的类维生素Ａ化合物或其非毒性的药物上可接受的盐、其生理条件下可水解的酯或其溶剂化物：＊＊＊ Ⅰ。

【技术特征摘要】
US 1998-9-24 60/101,6091．一种通式Ⅰ的类维生素A化合物或其非毒性的药物上可接受的盐、其生理条件下可水解的酯或其溶剂化物2．一种通式Ⅱ的类维生素A化合物或其非毒性的药物上可接受的盐、其生理条件下可水解的酯或其溶剂化物3．一种药物组合物，它包括治疗有效量的权利要求1的类维生素A化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：A玛瑞尼尔，黑永疆，P拉普因忒，JP达瑞斯，
申请(专利权)人：布里斯托尔米尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]