包含具有CB*-拮抗活性的4,5-二氢-1H-吡唑衍生物的肥胖症的联合治疗制造技术

本发明专利技术涉及４，５－二氢－１Ｈ－吡唑化合物（它是有效的大麻ＣＢ↓［１］－受体拮抗剂）与脂肪酶抑制剂联合的新医学应用。所述化合物特别适合于与脂肪酶抑制剂联合用于制备治疗和／或预防青少年或少年患者肥胖症，和／或治疗和／或预防少年和青少年患者药物造成的肥胖症的药物。该化合物具有通式（Ⅰ）其中，基团Ｂｂ代表磺酰基或羰基，取代基Ｒ、Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］和基团Ａａ如说明书中所示进行定义。优选的脂肪酶抑制剂是奥利司他、ｐａｎｃｌｉｃｉｎｓ、ＡＴＬ－９６２和／或脂抑素。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及通过施用具有CB1-拮抗活性的4，5-二氢-1H-吡唑衍生物和另一种活性成分的联合而进行的肥胖症的新的治疗和/或预防性治疗，还涉及包含至少一种这些CB1-拮抗化合物与用于肥胖症的治疗和/或预防的所述另一种活性成分的联合的药物组合物。本专利技术提供的显示了有效的大麻-1(CB1)受体拮抗活性的4，5-二氢-1H-吡唑与所述另一种活性成分的联合特别用于肥胖症的治疗。大麻素存在于印度大麻Cannabis Sativa L.中，已经用作药剂好几个世纪了(Mechoulam，R.；Feigenbaum，J.J.Prog.Med.Chem.1987，24，159)。然而，只是在过去的十年里，大麻素领域的研究才揭示了有关大麻素受体及其(内源性)激动剂和拮抗剂的关键信息。大麻素受体的两个不同亚型(CB1和CB2)的发现和随后的克隆刺激了新的大麻素受体拮抗剂的研究(Munro，S.；Thomas，K.L.；Abu-Shaar，M.Nature 1993，365，61.Matsuda，L.A.；Bonner，T.I.CannabinoidReceptors，Pertwee，R.G.Ed.1995，117，Academic Press，London)。另外，医药公司对于用于治疗与大麻素系统紊乱有关疾病的大麻素药物的开发产生兴趣。CB1受体在大脑中的广泛分布加上CB2受体非常严格的外周定位，使得CB1受体成为数个医学适应症领域中CNS-定向药物专利技术的非常令人感兴趣的分子靶，例如现有
中描述了令人感兴趣的精神病学和神经病学疾病(Consroe，P.Neurobiology of Disease 1998，5，534.Pop，E.Curr.Opin.InCPNS Investigational Drugs 1999，1，587.Greenberg，D.A.DrugNews Perspect.1999，12，458)。从国际专利申请WO 01/70700中已知4，5-二氢-1H-吡唑化合物，它具有有效和选择性的大麻CB1-受体拮抗活性。这些化合物具有以下定义的式(I)，已经建议用于治疗精神病学疾病，例如精神病、焦虑、抑郁、注意力缺陷、记忆障碍和食欲障碍、肥胖症、神经障碍例如痴呆、distonia、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癫痫、亨廷顿氏舞蹈病、图雷特多综合征、脑缺血，还用于治疗疼痛病症和包括大麻素神经传递的其它CNS-疾病，和用于治疗胃肠道病症和心血管病症。现在已经令人惊奇地发现，CB1拮抗化合物(CB1拮抗剂)，尤其是有效和选择性的大麻CB1-受体拮抗剂4，5-二氢-1H-吡唑衍生物，以及其前药、互变异构体和盐，由于它们独特的药理学特性，特别适合于与至少一种脂肪酶抑制性化合物(脂肪酶抑制剂)联合用于制备治疗和/或预防肥胖症的药物，尤其包括治疗和/或预防少年患者肥胖症，和/或少年和青少年患者药物造成的肥胖症的药物。在这方面，至少一种CB1拮抗化合物和至少一种脂肪酶抑制性化合物的联合在提供治疗和/或预防普通肥胖症(例如任何年龄青少年患者的肥胖症，特别是小儿或少年肥胖症)和青少年和少年患者药物造成的肥胖症的药物方面是极其有价值的。因此，本专利技术涉及CB1拮抗化合物，尤其是有效和选择性的大麻CB1-受体拮抗剂4，5-二氢-1H-吡唑衍生物，或其前药、互变异构体或盐，和至少一种脂肪酶抑制性化合物的联合。特别是，本专利技术基于令人惊奇的发现，即有效和选择性的大麻CB1-受体拮抗剂式(I)的4，5-二氢-1H-吡唑衍生物，其前药、其互变异构体及其盐 其中-R和R1相同或不同，代表苯基、噻吩基或吡啶基，这些基团可被1、2或3个相同或不同的取代基Y取代，Y选自C1-3-烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单或二烷基(C1-2)-氨基、单或二烷基(C1-2)-酰氨基、(C1-3)-烷基磺酰基、二甲基磺氨基、C1-3-烷氧羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基和乙酰基，和R和/或R1代表萘基，-R2代表氢、羟基、C1-3-烷氧基、乙酰氧基或丙酰氧基，-Aa代表(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)基团中的一个 其中-R4和R5彼此独立，代表氢或C1-8支链或无支链烷基或C3-8环烷基，或R4代表乙酰氨基或二甲氨基或2，2，2-三氟乙基或苯基或吡啶基，条件是R5代表氢-R6代表氢或C1-3无支链烷基-Bb代表磺酰基或羰基，-R3代表苄基、苯基、噻吩基或吡啶基，它们可被1、2或3个相同或不同的取代基Y取代，或R3代表C1-8支链或无支链烷基或C3-8环烷基，或R3代表萘基。由于它们独特的药理学特性特别适合于与至少一种脂肪酶抑制性化合物联合，用于制备治疗和/或预防普通肥胖症(例如任何年龄青少年患者的肥胖症，尤其用于治疗和/或预防少年患者肥胖症)和/或少年和青少年患者药物造成的肥胖症的药物。在这方面，式(I)化合物和脂肪酶抑制性化合物的联合在提供治疗和/或预防普通肥胖症(例如任何年龄青少年患者的肥胖症，特别是小儿或少年肥胖症)和药物造成的肥胖症的药物方面是极其有价值的。根据本专利技术，CB1拮抗化合物(CB1拮抗剂)，尤其是有效和选择性的大麻CB1-受体拮抗剂式(I)中定义的4，5-二氢-1H-吡唑衍生物，以及其前药、互变异构体和盐的杰出而独特的药理学特性，尤其包括高安全性和耐受性，与其它药物，尤其是与脂肪酶抑制性化合物联合。因此，CB1拮抗化合物与脂肪酶抑制性化合物的联合也特别适合于对安全性和耐受性有更高需求的患者，特别是例如少年患者和/或进行长期治疗的患者，例如药物造成的肥胖症。CB1拮抗化合物与脂肪酶抑制性化合物联合的这种安全性和耐受性在这些患者群的肥胖症的治疗和/或预防中是有利的，其中，单一治疗不够有效，包含不同医学或代谢机理的联合治疗和/或预防对于实现和稳定规定程度的体重减轻是所希望或需要的。因此，希望本专利技术CB1拮抗化合物与脂肪酶抑制性化合物的联合对于治疗和/或预防普通肥胖症(例如任何年龄青少年患者肥胖症，特别是小儿或少年肥胖症)和药物造成的肥胖症是非常有利的。本专利技术化合物的CB1受体调节活性使得它们当与脂肪酶抑制剂联合使用时，在肥胖症、少年肥胖症和药物造成的肥胖症的治疗中特别有用。可以用于该联合制剂的脂肪酶抑制性化合物的具体实例是(但不限于)合成的脂肪酶抑制剂奥利司他，panclicins，从微生物中分离的脂肪酶抑制剂例如脂抑素(来自毒三素链霉菌(Streptomycestoxytricini))，ebelactone B(来自Streptomyces aburaviensis)，这些化合物的合成衍生物，2-氧-4H-3，1-苯并嗪-4-酮衍生物如ATL-962和结构相关的化合物，2-氨基-4H-3，1-苯并嗪-4-酮衍生物，以及已知具有脂肪酶抑制活性的植物提取物，例如高良姜提取物，或从这些提取物中分离的化合物如3-甲基乙醚高良姜黄素(来自A.officinarum)。脂肪酶抑制性化合物也可以是脂肪酶抑制性聚合物。这些脂肪酶抑制性化合物及其制备是现有技术熟知的。式(I)化合物对大麻素CB1受体的亲和力描述在WO 01/70700中，例如，用中国仓鼠卵巢(CHO本文档来自技高网...

【技术保护点】
ＣＢ↓［１］拮抗化合物，尤其是有效和选择性的大麻ＣＢ↓［１］－受体拮抗剂４，５－二氢－１Ｈ－吡唑衍生物，或其前药、互变异构体或盐，与至少一种脂肪酶抑制性化合物的联合在制备治疗和／或预防肥胖症，尤其包括治疗和／或预防少年患者肥胖症，和／或少年和青少年患者药物造成的肥胖症的药物中的应用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2003-10-24 03103961.31.CB1拮抗化合物，尤其是有效和选择性的大麻CB1-受体拮抗剂4，5-二氢-1H-吡唑衍生物，或其前药、互变异构体或盐，与至少一种脂肪酶抑制性化合物的联合在制备治疗和/或预防肥胖症，尤其包括治疗和/或预防少年患者肥胖症，和/或少年和青少年患者药物造成的肥胖症的药物中的应用。2.根据权利要求1的式(I)CB1受体拮抗化合物，或其前药、其互变异构体或其盐，与至少一种脂肪酶抑制性化合物的联合在制备治疗和/或预防青少年或少年患者肥胖症，和/或治疗和/或预防少年和青少年患者药物造成的肥胖症的药物中的应用 其中-R和R1相同或不同，代表苯基、噻吩基或吡啶基，这些基团可被1、2或3个相同或不同的取代基Y取代，Y选自C1-3-烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单或二烷基(C1-2)-氨基、单或二烷基(C1-2)-酰氨基、(C1-3)-烷基磺酰基、二甲基磺氨基、C1-3-烷氧羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基和乙酰基，和R和/或R1代表萘基，-R2代表氢、羟基、C1-3-烷氧基、乙酰氧基或丙酰氧基，-Aa代表(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)基团中的一个 其中-R4和R5彼此独立，代表氢或C1-8支链或无支链烷基或C3-8环烷基，或R4代表乙酰氨基或二甲氨基或2，2，2-三氟乙基或苯基或吡啶基，条件是R5代表氢，-R6代表氢或C1-3无支链烷基，-Bb代表磺酰基或羰基，-R3代表苄基、苯基、噻吩基或吡啶基，它们可被1、2或3个相同或不同的取代基Y取代，或R3代表C1-8支链或无支链烷基或C3-8环烷基，或R3代表萘基。3.根据权利要求2的式(I)化合物的应用，其中，R是4-氯苯基，R1是苯基，R2是氢，Aa是基团(i)，其中，R4是氢，R5是甲基，Bb是磺酰基，R3代表4-氯苯基，及其盐。4.根据权利要求2的式(I)化合物的应用，其中，化合物左旋对映异构体。5.根据权利要求1-4任一项的式(I)化合物的应用，其中，CB1拮抗化合物与至少一种选自脂肪酶抑制性聚合物、奥利司他、panclicins、ATL-962和脂抑素的脂肪酶抑制性化合物联合使用。6.药物组合物，其包含至少一种CB1拮抗化合物，尤其是有效和选择性的大麻CB1-受体拮抗剂4，5-二氢-1H-吡唑衍生物，或其前药、互变异构体或盐，与至少一种脂肪酶抑制性化合物的联合。7.根据权利要求6的药物组合物，其包含至少一种如权利要求2中定义的式(I)的CB1拮抗化合物，或其前药、互变异构体或盐，与至少一种脂肪酶抑制性化合物联合。8.根据权利要求6或7的药物组合物，其包含作为活性组分的至少一种CB1拮抗化合物，优选如权利要求2中定义的式(I)的CB1拮抗剂，或其前药、互变异构体或盐，和至少一种脂肪酶抑制性化合物，用于治疗和/或预防青少年或少年患者肥胖症，和/或用于治疗和/或预防少年和青少年患者药物造成的肥胖症。9.根据权利要求6-8任一项的药物组合物，其中，至少一种CB1拮抗化合物，优选如权利要求2中定义的式(I)的CB1拮抗剂，或其前药、互变异构体或盐，和至少一种脂肪酶抑制性化合物，各自以适合于治疗和/或预防需要此种治疗的少年患者肥胖症的有效量存在。10.根据权利要求6-8任一项的药物组合物，其中，至少一种CB1拮抗化合物，优选如权利要求2中定义的式(I)CB1拮抗剂，或其前药、互变异构体或盐，和至少一种脂肪酶抑制性化合物，各自以适合于治疗和/或预防需要此种治疗的少年和青少年患者药物造成的肥胖症的有效量存在。11.根据权利要求6-10任一项的药物组合物，其中，CB1拮抗化合物，优选如权利要求2中定义的式(I)CB1拮抗剂，或其前药、互变异构体或盐，与至少一种选自脂肪酶抑制性聚合物、奥利司他、panclicins、ATL-962和脂抑素的脂肪酶抑制性化合物联合使用...

【专利技术属性】
技术研发人员：J安特尔，HG克劳瑟，PC格雷戈里，M乌尔，H沃尔德克，JHM兰格，CG克鲁泽，
申请(专利权)人：索尔瓦药物有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[]