具有5-ＨＴ1A-拮抗活性的2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-5-基-哌嗪衍生物制造技术

＊＊＊ （２） 本发明专利技术涉及具有５－ＨＴ↓［１Ａ］拮抗活性用于治疗ＣＮＳ病的式２化合物及其盐： 其中：Ｒ↓［１］代表卤素，低级烷基或烷氧基，羟基，三氟甲基或氰基， ｍ为１或２且ｎ为０或１， Ａ表示含有２－６个碳原子的亚烷基链，此链可被一个或多个低级烷基或单环（杂）芳基取代， 以及Ｂ代表亚甲基，１，２－亚乙基，羰基，亚硫酰基，磺酰基或硫。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类新的具有有意义的药理特性的2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基-哌嗪衍生物，这些化合物的制备以及含有至少一种这类化合物或其盐作为活性成分的组合物。欧洲专利0190472描述了下述式(1)化合物 其中Z与苯基一同优选代表可任意取代的苯并呋喃基或苯并间二氧杂环戊烯基，且D可代表被苯基，杂芳基或杂环基任意取代的烷基链。这些化合物具有有益的影响精神的特性，更具体地讲是具有抗精神兴奋特性。现已发现式(2)化合物或其盐具有选择性的5-HT1A-拮抗特性 其中R1代表卤素，低级烷基或烷氧基，羟基，三氟甲基或氰基，m为1或2且n为0或1，A表示含有2-6个碳原子的亚烷基链，该亚烷基可被一个或多个低级烷基或单环(杂)芳基取代，以及B代表亚甲基，1，2-亚乙基，羰基，亚硫酰基，磺酰基，或硫。低级烷基和烷氧基是指含有1-4个碳原子的直链或支链烷基和烷氧基。能与式(2)化合物形成药学上可接受的酸加成盐的适宜酸包括如盐酸，硫酸，磷酸，硝酸，以及有机酸如柠檬酸，富马酸，马来酸，酒石酸，乙酸，苯甲酸，对一甲苯磺酸，甲磺酸，萘磺酸等等。当亚烷基链A被取代时，化合物中存在着手性中心。故本专利技术还涉及外消旋化合物及单一对映体。已令人惊奇地发现这些新的式(2)哌嗪衍生物和其盐是选择性的5-HT1A拮抗剂，它们可用于治疗其中血清素源性传递被妨碍的CNS-疾病如焦虑症，抑郁症，精神病，记忆丧失，睡眠失调，喂养行为和性机能障碍。为了鉴定其置换老鼠额皮质组织均浆中特殊结合位置上的-2-(二-正丙基氨基)-8-羟基1，2，3，4-四氢化萘(-8-OH-DPAT)的能力，对化合物进行了试验。该试验基于Gozlan等描述的方法(Nature，305，(1983)，P140-142)。一般来说该化合物结合5-HT1A-受体的程度较它们结合其它受体如D2和α1受体及其它5-HT受体大得多。基于该发现，对化合物进行了5-HT1A-受体拮抗作用的试验，试验中包括了老鼠的8-OH-DPAT诱导的拮抗作用，例如体温过低、下唇缩进的拮抗作用(根据Broekkamp等描述的方法，Pharmacol.Biochem.Behav.33，(1989)，821-827)。药理试验表明本专利技术化合物为选择性5-HT1A-拮抗剂，并且当口服用药时本专利技术化合物显示出良好的生物效率，这使得化合物具有高效作用并持续时间长久。上述活性化合物及其盐可按常规方法，利用辅助物质如液态和固态载体材料制成组合物，如丸剂，片剂，包衣片剂，胶囊，粉剂，液体注剂等。式(2)化合物为新化合物，可按照适用于结构相关的哌嗪衍生物的方法制备。更具体讲，这些化合物可通过使式(3)化合物 与式(4)化合物反应得到 其中R1，m，n，A和B的定义同上，L代表离去基团，如卤原子或磺酸酯基。此反应可在或无质子惰性有机溶剂中以及酸结合剂任意存在下进行。适宜溶剂的实例包括甲基乙基酮，四氢呋喃，乙腈，二甲基甲酰胺，甲苯和石油醚。至于酸结合剂应考虑那些在反应介质中可溶或不溶的物质，例如，有机氮碱，如三烷基胺，吡啶，脲，以及无机碱，如碳酸钠或碳酸钾，或碳酸氢钠或碳酸氢钾。反应温度通常在室温和所用溶剂的回流温度之间，而反应持续时间可从1小时到几小时到几天不等。式(3)原料化合物可按照EP-0189612中所述的制备类似化合物的已知方法得到。式(4)原料化合物为已知化合物，或可按类似于制备结构相关的已知化合物的方法来得到。此外，式(2)化合物可通过使式(5)化合物与式(6)化合物反应得到 其中R1，m，n，A，B和L的定义同上。此反应可在通常适用于这类偶合反应的条件下进行。式(5)原料化合物可按照如EP-0190472中所述的制备类似化合物的已知方法得到。式(6)化合物为已知化合物或可按类似于制备已知化合物的方法制得。式(2)化合物也可通过使式(7)化合物 与式(8)化合物反应制得 其中R1，m，n，A和B的定义同上，L1和L2可以相同或不同且具有上述L的定义。此反应可在与上述化合物(3)与化合物(4)的反应的相同条件下进行。式(7)原料化合物可利用常规化学方法由上述或(3)化合物得到，如使用酸结合剂使化合物(3)与氯-乙腈或氯-丙腈反应。此反应可在如乙腈或二甲基甲酰胺中进行。然后如此得到的中间体按本专业已知的方法还原成化合物(7)，例如用氢化铝锂还原。原料化合物(8)为已知化合物或可按类似制备已知化合物的方法制得。本专利技术在此用下述具体实施例加以说明。实施例12-(2-(4-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-乙基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物，盐酸盐向搅拌着的含氢化钠(0.31g，13mmol)的12ml无水DMF悬浮液内加入含邻磺酰苯甲酰亚胺(2.29g，13mmol)的12ml无水DMF溶液。继续搅拌10分钟再加入含1-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-(2-氯乙基)哌嗪(4.12g，13mmol)(按EP-A-0190472中所述方法制得)的20ml无水DMF溶液。反应混合物在氮气氛下加热7小时，冷却并用乙酸乙酯提取(3×100ml)。合并的有机层用5%NaHCO3，盐水洗涤，干燥并真空除去溶剂。粗产物利用快速柱色谱纯化(硅胶/丙酮己烷＝13)并将由此所得的游离碱转化为其盐酸盐。产量3.13g，(50%)，m.p.267-70℃。实施例22-(4-(4-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物，甲磺酸盐a.中间体1-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)哌嗪盐酸盐按类似于EP-0189612中所述的方法制得。b.利用上述中间体(a)，按照制备2-(4-(4-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物，二盐酸盐(实施例3)所述的方法制得标题化合物。m.p.242℃实施例32-(4-(4-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物，二盐酸盐a.中间体1-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)哌嗪盐酸盐按类似于EP-0189612中所述的方法制得。b.向搅拌着的中间体a(1.68g，5.0mmol)的50ml乙腈溶液内加入二异丙基乙胺(4.50ml，5eq.)和2-(4-溴丁基)-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物(1.63g，5.1mmol)(由1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物和1，4-二溴丁烷按常规方法合成得到)。将混合物回流24小时，冷却并真空除去溶剂。加入乙酸乙酯(200ml)并将此溶液用2NNaOH洗涤(2×50ml)。分出有机层，干燥并真空除去溶剂。粗产物用快速柱色谱纯化(硅胶/乙醚)并转化成其二盐酸盐。产量1.60g(53%)，m.p.＞177℃(分解)。(DMSOCDCl3＝41)δ1.78-1.92(cluster，4H，CH2CH2CH2CH2)，3.06-3.25(群本文档来自技高网...

【技术保护点】
式２化合物及其盐： ＊＊＊ （２） 其中： Ｒ↓［１］代表卤素，低级烷基或烷氧基，羟基，三氟甲基或氰基， ｍ为１或２且ｎ为０或１， Ａ表示含有２－６个碳原子的亚烷基链，此链可被一个或多个低级烷基或单环（杂）芳基取代，且Ｂ代表亚甲基，１，２－亚乙基，羰基，亚硫酰基，磺酰基或硫。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：J哈托格，BJ范施廷，J莫斯，J希帕，
申请(专利权)人：杜法尔国际研究公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]