用作抗酸剂的混合金属化合物制造技术

提供混合金属化合物在制备用于中和或缓冲胃酸的药物中的用途，其中所述混合金属化合物含有选自铁（ＩＩＩ）和铝的至少一种三价金属和选自镁、铁、锌、钙、镧和铈的至少一种二价金属，其中（Ａ）所述混合金属化合物为式（Ｉ）：ＭＩＩ１－ａＭＩＩＩａＯｂＡｎ－ｃ．ｚＨ２Ｏ（Ｉ），其中ＭＩＩ为所述的至少一种二价金属；ＭＩＩＩ为所述的至少一种三价金属；Ａｎ－为至少一种ｎ－价阴离子；２＋ａ＝２ｂ＋∑ｃｎ，∑ｃｎ＜０．９ａ，和ｚ为２或更小，和／或（Ｂ）所述混合金属化合物以粒状材料的形式提供，包括（ｉ）至少５０ｗｔ％的所述混合金属化合物，基于所述粒状材料的重量，（ｉｉ）３至１２ｗｔ％的非化学结合水，基于所述粒状材料的重量，和（ｉｉｉ）不超过４７ｗｔ％的赋形剂，基于所述粒状材料的重量。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用作抗酸剂的化合物的用途。其进一步涉及所述化合物在治疗与有害胃酸水平相关的病症或疾病中的用途，诸如，胃溃疡、消化不良、胃灼热、酸消化不良或酸反流。
技术介绍
胃分泌的两种主要产物，盐酸和胃蛋白酶(一种蛋白酶)，均参与蛋白质消化。盐 酸帮助溶解食物中的颗粒物质并提供对胃蛋白酶的活性而言最佳的pH。胃酸和胃蛋白酶 水平升高的频繁发生能引起胃被覆壁黏膜的恶化，导致黏膜细胞的分解并引起胃溃疡。胃 溃疡为黏膜穿孔，其中胃被覆壁(胃溃疡)或十二指肠(十二指肠溃疡)暴露在胃的酸性 内容物中。当胃中的盐酸到达溃疡中暴露的神经时，它们向中枢神经系统发出疼痛的信号。 胃酸也可能引起食管溃疡。 抗酸剂通过进行中和反应来缓解胃溃疡的症状，S卩，它们缓冲胃酸，提高pH以降 低胃的酸度。抗酸剂还缓解胃灼热(来自胃的盐酸进入到食管中)。Playle等人还报导水 滑石(MgAl)抗酸剂通过抑制胃蛋白酶活性来缓解症状，并且还认为水滑石通过其模拟胃 粘液凝胶性质的能力来提供黏膜保护。 抗酸剂的实例为Al (0H)3、Mg(0H)2、碳酸钙和MgAl水滑石。虽然有效，但抗酸剂可 能引起新的问题。 已知一些抗酸剂通过将pH升高到7以上来阻止胃中蛋白质的消化，这可能使胃蛋 白酶被不可逆地失活。然后，在胃肠道中未消化的蛋白能引起多个问题，包括产气、胃气胀 和便秘。食物的存在也可能增加胃的PH和胃泌素的水平，因此食物和某些类型抗酸剂的组 合可能在胃排空和pH再次下降之前导致胃的pH突然增加到7以上。需要的是，用于治疗 胃溃疡的化合物应该不仅是有效的酸缓冲剂而且还应该避免胃PH的突然变化。此外，抗酸 剂应该抑制胃蛋白酶但不应程度太深以至胃蛋白酶可能被不可逆失活。 抗酸剂的另一个问题是它们可能引起酸反弹效应，因为胃中存在生物转换或 反馈机制。例如，如果胃的pH在高的pH值，那么激素胃泌素被剌激，其反过来剌激酸的进 一步分泌，其中所述胃酸以更高的浓度返回。因此，这可能产生正的反馈回路并且从而要求 进一步使用抗酸剂。这与具有最快起效的抗酸剂有关，由此PH突然增加到一个较高的pH 值(通常大于pH 5)。 还已知过多的酸(通常小于pH 3)能加重溃疡；当酸剌激溃疡中暴露的神经时，疼 痛发生。因此，当空腹服用时，抗酸剂缓冲胃的pH的最佳范围应为pH 3-4.5，且在食物存在 下不应超过pH 7。 已知具体抗酸剂引起下述问题-氢氧化镁具有缓泻性质，可以释放显著量的镁并能导致突然变化到较高的pH值 (即，大于pH 7)。-常规剂量的较高水平的碳酸盐(通常由一些基于碳酸盐的抗酸剂产生，诸如碳酸钙)可引起碱中毒。 -MgFe或MgA 1水滑石可含有碳酸盐，但通常含有比CaC03 (600gC03/kg)或 MgC03(710g C03/kg)中所含的更低的水平(< 100g C03/kg)。-认为MgAl水滑石避免酸反弹效应并报导MgAl水滑石提供粘膜保护。然而，从基于铝的抗酸剂吸收的Al3+是一个关注的问题。这可能导致体内Al累积到有毒的水平。- —些抗酸剂具有高的钠含量并且应该被那些进行低钠饮食的人群回避。 水滑石类型的材料可以是优选的，因为它们具有双重作用。假设胃酸与水滑石经由阴离子交换中和作用快速反应以产生化合物的氯化物形式。然后，所述矿物进一步与生理溶液反应以缓慢分解所述矿物骨架，从而提供长期的缓冲作用。这种双重作用得到一种化合物，其提供从急性消化不良的快速缓解和使消化不良复发所需要的延长作用。 预期水滑石_晶粒或_微粒的表面积的增加导致反应速度增加。晶粒越大并且微粒尺寸越大，在通过酸攻击氢氧离子位点来溶解水滑石之前的时间越长。此外，认为在进餐中小微粒更容易被分散。因此缓冲能力取决于晶粒大小和微粒大小这两者。 片剂崩解对于含抗酸剂的片剂而言是另一个重要的因素。抗酸剂应该在胃肠道中局部发生作用并以无机固体剂型给药，而不是旨在在血液中被吸收。在这些情况下，片剂崩解需要提供抗酸剂微粒增加的表面积。增加的表面积通常通过咀嚼片剂来获得。 由于片剂压縮引起的微粒表面积利用度的降低，对MgAl水滑石进行制片显著降低它们的酸中和能力和速度。 因此，到目前为止，水滑石只以咀嚼片剂或液体悬浮液可商购获得。可商购获得的 MgAl水滑石包括Talcid Plus-片剂或-液体、Ultacit、 Talidat和Altacit Plus液体。 在胃中咀嚼片剂和液体悬浮液倾向于具有比其它剂量形式(诸如，非咀嚼片剂) 更短的保留时间。抗酸作用的持续时间非常强烈地依赖于胃的排空率。在空腹服用时，由 于抗酸剂快速离开胃，抗酸剂倾向于只中和酸30至60分钟，但在与食物一起服用时，保护 作用可以持续长达2或3个小时。然而，由于与抗酸剂的抗酸功能竞争的药物_食物相互 作用， 一些抗酸剂在食物存在下可能不起作用。 水滑石粉通常展现差的流动特性，特别是当在细粉末形式下。然而，更粗糙的材料 产生对抗酸作用的抑制(参见表l)。流动性差的粉末通常表征为粘合的、具有高的豪斯纳 比率(Hausner ratio)、中等至高的壁摩擦角(wall friction angles)、以及在压縮下产生 明显的切变强度的倾向。差的流动性导致在工业规模上填充胶囊或制备片剂的困难，特别 是当在剂量单位中需要高含量的水滑石材料时。 由于这些材料的白垩质、苦味或金属味、砂砾性、干燥和涩嘴性，抗酸剂的咀嚼片 剂可能产生讨厌的味道。咀嚼片剂可产生牙齿问题，并且掩蔽活性成份的味道是更困难的。 此外，患者不均匀地咀嚼片剂可能产生抗酸剂效力的变化。液体悬浮液在贮存和便利方面 有缺点，且是较不便携的。此外，这些剂量形式更快地递送活性成分，其反过来可增加酸反 弹效应发生的可能性。 已经建议用包衣材料对抗酸剂片剂进行包衣，所述包衣材料在嘴中不溶解但在胃 中溶解。然而，许多包衣在肠中溶解但在胃中不溶解，因此在错误的位置递送抗酸剂。此外， 虽然可以使用在胃中溶解的包衣，但是溶解速率可能不会快到足以在通过胃排空来从胃中 除去抗酸剂之前留出充分中和胃酸的时间。然而，如果所述溶解太快，那么初始的胃酸液体的pH可能上升太快从而引起所谓的酸反弹效应。 112受体拮抗剂或质子泵抑制剂能在为期几个小时的时间内阻断胃中酸的产生。然 而，副作用的风险可能是更严重的，因为这些药物通过血液在整个体内分布。因此^受体 拮抗剂或质子泵抑制剂通常不能代替具有较低副作用风险的抗酸剂。
技术实现思路
因此，本专利技术的第一个方面提供混合金属化合物在制备用于中和或缓冲胃酸的药 物中的用途，其中所述混合金属化合物含有选自铁(III)和铝的至少一种三价金属和选自 镁、铁、锌、钙、镧和铈的至少一种二价金属， 其中 (A)所述混合金属化合物为式(I): M —aMma0bAn—c zH20 (I) 其中M11为所述的至少一种二价金属； Mm为所述的至少一种三价金属； An—为至少一种n_价阴离子； 2+a = 2b+ E cn， E cn < 0. 9a，禾口 z为2或更小， 禾P /或 (B)所述混合金属化合物以粒状材料的形式提供，包括 (i)至少50wt%的所述混合金属化合物，基于所述粒状材料的重量， (ii)3至12wt^的非化学结合水，基于本文档来自技高网...

【技术保护点】
混合金属化合物在制备用于中和或缓冲胃酸的药物中的用途，其中所述混合金属化合物含有选自铁（Ⅲ）和铝的至少一种三价金属和选自镁、铁、锌、钙、镧和铈的至少一种二价金属，其中（Ａ）所述混合金属化合物为式（Ⅰ）：Ｍ↑［Ⅱ］↓［１－ａ］Ｍ↑［Ⅲ］↓［ａ］Ｏ↓［ｂ］Ａ↑［ｎ－］↓［ｃ］．ｚＨ↓［２］Ｏ（Ⅰ）其中Ｍ↑［Ⅱ］为所述的至少一种二价金属；Ｍ↑［Ⅲ］为所述的至少一种三价金属；Ａ↑［ｎ－］为至少一种ｎ－价阴离子；２＋ａ＝２ｂ＋∑ｃｎ，∑ｃｎ＜０．９ａ，和ｚ为２或更小，和／或（Ｂ）所述混合金属化合物以粒状材料的形式提供，包括（ｉ）至少５０ｗｔ％的所述混合金属化合物，基于所述粒状材料的重量，（ｉｉ）３至１２ｗｔ％的非化学结合水，基于所述粒状材料的重量，和（ｉｉｉ）不超过４７ｗｔ％的赋形剂，基于所述粒状材料的重量。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2007-7-27 0714670.7混合金属化合物在制备用于中和或缓冲胃酸的药物中的用途，其中所述混合金属化合物含有选自铁(III)和铝的至少一种三价金属和选自镁、铁、锌、钙、镧和铈的至少一种二价金属，其中(A)所述混合金属化合物为式(I)MII1-aMIIIaObAn-c.zH2O(I)其中MII为所述的至少一种二价金属；MIII为所述的至少一种三价金属；An-为至少一种n-价阴离子；2+a＝2b+∑cn，∑cn＜0.9a，和z为2或更小，和/或(B)所述混合金属化合物以粒状材料的形式提供，包括(i)至少50wt％的所述混合金属化合物，基于所述粒状材料的重量，(ii)3至12wt％的非化学结合水，基于所述粒状材料的重量，和(iii)不超过47wt％的赋形剂，基于所述粒状材料的重量。2. 根据权利要求1的用途，其中(A)所述混合金属化合物为式(I): M —aMinaObAn—c. zH20 (I)其中Mn为所述的至少一种二价金属； M111为所述的至少一种三价金属； An—为至少一种n-价阴离子； 2+a = 2b+ E cn， E cn < 0. 9a，和 z为2或更小。3. 根据权利要求1或2的用途，其中在式(I)中，z为1.8或更小。4. 根据前述权利要求中任一项的用途，其中在式(I)中，z为1. 5或更小。5. 根据前述权利要求中任一项的用途，其中在式(I)中，a为O. 1至0.4。6. 根据前述权利要求中任一项的用途，其中在式(I)中，a为0.2至0.4。7. 根据前述权利要求中任一项的用途，其中在式(I)中，a为0.2至0.34。8. 根据权利要求1-6中任一项的用途，其中在式(I)中，a < 0. 3。9. 根据前述权利要求中任一项的用途，其中在式(I)中，b为1. 5或更小。10. 根据前述权利要求中任一项的用途，其中在式(I)中，b为1. 2或更小。11. 根据前述权利要求中任一项的用途，其中在式(I)中，0.03a〈E cn<0. 7a。12. 根据前述权利要求中任一项的用途，其中在式(I)中，0.03a〈E cn<0. 5a。13. 根据前述权利要求中任一项的用途，其中式(I)化合物是通过在20(TC至60(TC的 温度下加热包含层状双氢氧化物结构的初始原料可获得的或获得的。14. 根据权利要求13的用途，其中式(I)化合物是通过在25(TC至50(TC的温度下加热 包含层状双氢氧化物结构的初始原料可获得的或获得的。15. 根据权利要求13或14的用途，其中所述初始原料包括式(II)的化合物 M —xMinx (OH) 2An—y. mH20 (II)其中Mn为所述的至少一种二价金属；M111为所述的至少一种三价金属；An—为至少一种n-价阴离子；<formula>formula see original document page 3</formula>16. 根据前述权利要求中任一项的用途，其中(B)所述混合金属化合物以粒状材料的 形式提供，所述粒状材料包括(i) 至少50wt^的所述混合金属化合物，基于所述粒状材料的重量，(ii) 3至12wt %的非化学结合水，基于所述粒状材料的重量，和(iii) 不超过47wt^的赋形剂，基于所述粒状材料的重量。17. 根据权利要求1或16的用途，其中所述混合金属化合物为式(III): M —xMinx(OH)2An—y. mH20 (III)其中Mn为所述的至少一种二价金属；M111为所述的至少一种三价金属；An—为至少一种n-价阴离子；<formula>formula see original document page 3</formula>18. 根据权利要求17的用途，其中在式(III)中0 < x《0. 4。19. 根据权利要求17的用途，其中在式(III)中0. 2 < x《0. 4。20. 根据权利要求17的用途，其中在式(III)中x < 0. 3。21. 根据权利要求17-20中任一项的用途，其中在式(III)中0 < y《1。22. 根据权利要求17-21中任一项的用途，其中在式(III)中0《m《10。23. 根据权利要求17-22中任一项的用途，其中以粒状材料形式提供的所述混合金属 化合物具有小于15wt^的结晶-表面吸附水。24. 根据权利要求23的...

【专利技术属性】
技术研发人员：MS牛顿，JD莫里森，RD潘尼尔，NP罗迪斯，AJ托弗特，
申请(专利权)人：英力士保健有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]