用于治疗高磷酸盐血症的混合金属化合物制造技术

本发明专利技术涉及具有药学活性的混合金属化合物，特别是用作磷酸根结合剂。本发明专利技术还涉及制备这些化合物的方法，以及包含这些化合物的药物组合物。本发明专利技术进一步涉及它们的药学应用。特别地，本发明专利技术涉及式（Ｉ）的化合物的应用：ＭＩＩ１－ａＭＩＩＩａ?（Ｉ），其中ＭＩＩ是至少一种二价金属（即，带两个正电荷）；ＭＩＩＩ是至少一种三价金属（即，带三个正电荷）；且１＞ａ＞０．４。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有药物活性的混合金属化合物，特别是用作磷酸根结合剂。本专利技术还涉及制备这些化合物的方法，以及包含这些化合物的药物组合物。本专利技术进一步涉及它 们的药学应用。
技术介绍
历史上，磷酸根结合剂包括铝盐。然而，发现铝盐的使用导致由于铝积聚而引起的 毒性并发症，例如，血红蛋白生成减少、自愈和骨生成受损以及可能的神经系统/认知功能 受损。其它的铝化合物诸如微晶羟基氧化铝(勃姆石)和某些水滑石已被提议用于这一应 用，诸如公开于 Ookubo 等人的 Journal Pharmaceutical Sciences (1992 年 11 月)，81 (11)， 1139-1140中。然而，这些物质具有相同的缺点。碳酸钙或乙酸钙目前被典型地用作磷酸根结合剂。然而，这些物质存在的缺点是， 它们倾向于通过吸收大量的被摄取钙而促进高钙血症，并且与可引起严重副作用的心血管 钙化加速有关。因此，在使用基于钙的磷酸根结合剂进行治疗期间，要求时常监控血清钙含 量。美国国家肾脏基金会肾脏疾病转归质量发起组织(NKF-K/D0QI)建议限制基于钙的盐 的使用(Clinical Practice Guidelines for BoneMetabolism and Disease in Chronic Kidney Disease, Guide 5，pgl pt 5.5)。因此，近年来的努力集中于开发不含钙的磷酸 根结合剂。更近些年来，碳酸镧和盐酸司维拉姆已被用作不含钙的磷酸根结合剂。盐酸司 维拉姆是一种吸水的、不被吸收的、水凝胶-交联的聚烯丙胺盐酸盐，但是由于其结构也 结合某些脂溶性维生素和胆酸，因此在V. Autissier等人的Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 96，No 10, October 2007中，它被报导需要以大剂量使用才是有效的，因为 它对要被这些竞争性阴离子所替代的结合磷酸根离子具有更高的倾向。高的药丸负担和 /或大的片剂通常与差的患者依从性有关，并且这类产品还被认为比它们的钙相似物相对 昂贵。司维拉姆还与胃肠道(GI)副作用有关(A.J.Hutchison等人，Drugs 2003 ；63 (6), 577-596)。碳酸镧是新型的磷酸根结合剂，其已被证明与碳酸钙一样有效，具有更低的高钙 血症发病率。镧(一种稀土元素)的长期给药继续带来关于稀土金属在身体组织内可 能积聚的安全性担忧，所述积聚可能在肾衰竭中被加强(Tilman B Druke, Seminars in Dialysis, Volume20, Issue 4，第 329-332 页，July/August 2007)。用于治疗高磷酸盐血症的许多已知的无机制剂仅在有限的pH范围内是有效的磷 酸根结合剂。另外，特别是碱结合剂可将胃PH缓冲达到高水平，在该高水平下，它们不会具 有磷酸根结合能力。为了克服与铝有关的缺点以及解决在有限的pH范围内的效力问题， W0-A-99/15189公开了使用混合金属化合物，其不含铝并且在2_8的pH范围内具有的磷酸 根结合量是所存在的磷酸根总重量的至少30重量％。这种混合金属化合物典型地可包含铁(III)，以及镁、钙、镧和铈中的至少一种。优选它们还含有氢氧根和碳酸根阴离子中的至少一种，并且任选另外含有硫酸根、硝酸根、氯 离子和氧离子中的至少一种。然而，W0-A-99/15189的混合金属化合物可释放一些它们的 可溶形式的镁内容物，导致血清镁含量升高(高镁血症)。PCT/GB2006/000452公开了与W0-A-99/15189的化合物的药学应用有关的二价金 属例如镁的释放可以通过热处理合适的混合金属化合物例如层状双氢氧化物或具有水滑 石结构的化合物而被显著减少。然而，该二价金属，尽管比未经处理的水滑石结构具有更耐 酸的形式，但仍然包含足够量的在极端酸的条件下诸如通常在空腹中所遇到的条件下可能 被释放的那些二价金属形式。Seida 等人(Water research 36 2002 1306-1312)公开了含有铁的层状双氢氧化物的磷酸根结合在保持在PH 6. 86的pH值时增加，这是由于阴离子交换以及与磷酸根结 合的被释放的二价金属离子的沉淀或凝集的组合作用所致。该化合物从磷酸盐溶液中被分 离，以便测定该溶液中残留的磷酸根浓度。被分离的化合物不经干燥或研磨，以及不意欲用 作新的磷酸根结合剂。另外，该化合物已经部分地结合于磷酸根，从而减少了可被进一步的 磷酸根结合所利用的剩余部位。另外，Seida等人的教导暗示了，在混合金属化合物中镁的 存在在生成充分的沉淀和增加磷酸根结合中起重要作用。J. Das等人教导了层状双氢氧化物在低于6的pH值下越来越多地溶解，磷酸根结 合能力进一步降低。Ookubo等人(Langmuir 1993，9，1418-1422)教导了层状双氢氧化物 (称为水滑石)在强酸性介质中可溶，并且只有当水滑石被肠溶耐酸性包衣保护时才可用 作药物。然而，具有肠溶包衣的药物将是耐酸的以及耐磷酸根结合的。另外，Ookubo和Shin 等人的Wat. Sci. Tech. 1996，Vol 34，Nol_2，第161-168页教导了水滑石型材料的碳酸根不 容易被其它阴离子所替代，并且包含氯的水滑石应当用于结合磷酸根。J. Das 等人的 Applied Clay Science 32 2006 252-260 公开了具有二价金属三 价金属的范围为2 1-4 1的镁铝混合层状金属氢氧化物，其中磷酸根结合随着二价金 属三价金属的比率的增加而降低。相信更高量的三价金属增加了磷酸根结合，因为其与具 有更少量三价金属的样品相比，在氢氧化物层上产生更高的净正电荷。然而，Das等人所述 的实施例教导了不低于2 1的二价金属三价金属的摩尔比。另外，Rives等人的Layered Double Hydroxides Present and Future教导了优选的下限是2 1并且不超过小于1 1 的比率。我们在实验室中通过改变W0-A-99/15189所述的共沉淀或沉淀方法，制备了二价 三价的比率低于2 1的Mg耗尽型混合金属化合物，与W0-A-99/15189中描述最佳pH值 范围为10-10. 5的教导相比，我们通过在反应阶段控制pH处于较低pH(即pH值5)来进 行。或者，在沉淀反应阶段后(即合成后)，使用消耗剂处理W0-A-99/15189的混合金属化 合物。使用盐酸处理W0-A-99/15189的含有碳酸根阴离子的混合金属化合物是优选的，因 为它们被发现生成具有良好的磷酸根结合性的化合物，但是具有更低的二价阳离子释放， 和/或显示单一金属化合物Mn (OH) 2、Mn (OH) 3、未反应的试剂或其它非水滑石结晶相的混合 物的存在减少。另外，通过简单地将等比率的两种不同的单一金属盐混合到Mg耗尽型化合 物而制备的混合物也被发现具有降低的磷酸根结合或更高的二价阳离子释放(表2)。在US617444和ΕΡ1932808中公开的基于单一金属类型诸如羟基氧化铁FeOOH的 磷酸根结合剂或在US2008/0187602中公开的碳酸镧要求存在碳水化合物稳定本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，包含（ａ）式（Ⅰ）的混合金属化合物Ｍ↑［Ⅱ］↓［１－ａ］Ｍ↑［Ⅲ］↓［ａ］（Ⅰ）其中Ｍ↑［Ⅱ］是至少一种二价金属；Ｍ↑［Ⅲ］是至少一种三价金属；且１＞ａ＞０．４；该化合物含有至少一种ｎ－价阴离子Ａ↑［ｎ↑［－］］，从而使得该化合物是电中性的；和（ｂ）药学可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MS牛顿，AJ托夫特，NP罗兹，
申请(专利权)人：英力士保健有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]