替米沙坦的制备方法技术

本发明专利技术公开了新的制备替米沙坦腈中间体（４′－［（２－ｎ－丙基－４－甲基－６－（１－甲基苯并咪唑］－２－基）－苯并咪唑－１－基）－甲基］－联苯基－２－腈）的方法，以及将其进一步转化成替米沙坦和／或其盐的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及取代在(4' --联苯基)的联苯基团2位的替米沙坦中间体的制备方法，本专利技术 还涉及将该中间体转化为替米沙坦和/或其盐的方法。根据本专利技术的方法具有成本和时间 效益，并且以高产率和高质量生产替米沙坦。
技术介绍
替米沙坦的化学名为4'-[(2_11-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基-2-羧酸，其结构如式1所示，它是血管紧张素II受体亚型l的非肽类拮抗剂(AT「拮抗剂)，用于治疗高血压。它可以单独使用，或者和其它药学活性化合物联用，例如氢氯噻嗪。 Me 替米沙坦公开于EP 0502314以及J. Med. Chem. ， 36 (25) ， 4040-4051 (1993)。其多晶型则从EP 1 144 386和J. Pharm. Sci. 89(11) ， 1465-1479(2000)获知。EP 0 502 314和J.Med.Chem. ，36 (25) ，4040-4051 (1993)公开了一种用替米沙坦的叔丁基取代的中间体制备替米沙坦的方法(流程l)。该方法的最终产物难以过滤、洗涤和分离。这些特性成为有效的大规模生产的障碍。 流程1 从由式3代表的化学名为4' _-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基-2-腈的化合物(又称为替米沙坦腈)合 成替米沙坦公开于EP 0 502 314A、W0 2004/087676、 CN 1412183和US 2006/264491。 9式3的化合物制备(流 程2): 流程2 所公开的方法可以用于大规模生产替米沙坦，并且其纯化也相对容易。US 2006/0264491公开了通过水解将4' ((1，4"- 二甲基-2'-丙基(2，6'-联-1H-苯并咪唑)-r -基)-甲基)-(1 ， 1'-联苯基)-2-甲酰胺反应成替米沙坦，分离替米沙坦粗品以及可选地通过结晶纯化替米沙坦粗品。 无定形替米沙坦公开于US 2006/1 11417和WO 2006/050921，而替米沙坦的结晶 形式公开于WO 00/43370、 IN 2005MU00164和US 2006/0276525。 替米沙坦的多种盐，例如可从CN 1548421、 WO 03/037876、 W02006/044754、 WO 2006/050509、 WO 2006/050921、 EP 1 719 766、 W02006/136916、 WO 2007/010558和WO 2007/147889获知。 除了上面讨论的以外，仍然需要一种进一步改进的合成替米 沙坦的方法。 因此，本专利技术的目的是提供一种新的生产取代在(4' --联苯基)的联苯基团2位的 替米沙坦中间体的方法，该方法适合用于工业规模并且经济，即具有成本和时间效益，所生 产的中间体能够以高质量和高产率转化成替米沙坦和/或其盐。 本专利技术的另一个目的是提供新型的替米沙坦中间体及其衍生物，这些化合物的合 成方法是新的，具有成本和时间效益。
技术实现思路
—方面，本专利技术提供制备合成替米沙坦的关键中间体的方法，该中间体即取代在4'--联苯 基的联苯基团2位的替米沙坦中间体。 另一方面，本专利技术提供新型的中间体，这些中间体用于合成可选为分离/或 纯化形式的取代在4' -_联苯基的联苯基团2位的替米沙坦中间体，以及它们在制备替米沙坦 和/或其盐中作为中间体的用途。 另一方面，本专利技术提供取代在4' -[(21-丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基的联苯基团2位的替米沙坦中间体，其通过本专利技术的方法制备，纯度大于98% ，优选大于99% ，其中单个杂质的含量低于0. 15% 。 另一方面，本专利技术提供一种的药物组合物，其用于以单位剂量形式给药有效量的通过本专利技术的方法制备的替米沙坦或其盐，所述替米沙坦或其盐单独使用或者和其它活性成分联用。 专利技术详述 本专利技术的目的是提供一种新的具有成本和时间效益的制备替米沙坦衍生物的中间体的方法，所述替米沙坦衍生物的中间体取代在4'-[(2-11-丙基-4-甲基-e-(i-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯基的联苯基团2位。这些衍生物由式3" 代表 其中 &是C「Ce烷基， R2是C「Ce烷基， R3是C「Ce烷基， Z是能够转化成四唑基或羧基的基团，其可以选自CN和CORe，其中Re可以是N(R) 或OR"其中R是H、C「Ce烷基或节基。优选地，Z是-CN、-C00Me、-C00Et、-C0NH2或_C0NMe2 首先，该创造性的方法(方法A)包括以下步骤 a)用起始化合物8"酰化N-烷基-取代的二氨基苯以形成化合物7"， b)縮合以形成化合物6"，11<formula>formula see original document page 12</formula> c)还原以获得化合物5 "， <formula>formula see original document page 12</formula> d)芳烷基化以获得化合物4"，以及 <formula>formula see original document page 12</formula> e)縮合以制备化合物3" 其中 &是C「Ce烷基， R2是C「Ce烷基， R3是C「Ce烷基， Z是能够转化成四唑基或羧基的基团，其可以选自CN和CORe，其中Re可以是N(R^ 或OR"其中R是H、 CrC6烷基或苄基，并且 X是Cl、Br或I。 更特别地，本专利技术的目的是提供一种制备式3'代表的替米沙坦中间体的方法(流 程3，其中Z如前面定义) 流程3 更特别地，本专利技术的目的是提供一种制备替米沙坦腈的方法(流程3，其中Z是 CN)，包括以下步骤 步骤a)在合适的溶剂和合适的催化剂存在下，用化合物S酰化N-甲基苯_1，2_二 胺，以形成化合物7 (N- (2-氨基苯基)-4- ( 丁酰胺基)-N， 3- 二甲基-5-硝基苯甲酰胺)。 可用的合适的催化剂包括但不限于吡啶、三乙胺及其类似物。可用的合适的溶剂 包括但不限于四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲基甲酰胺及其类似物，以及 任何其混合物。 进行酰化的温度可以在大约0-大约IO(TC的范围内，特别是大约20-大约60°C的 范围内，并且更特别地，在所用溶剂的回流温度下。 上述优选的反应条件、催化剂和溶剂也是进行根据本专利技术更宽广方面的酰化步骤(a)的优选的具体化形式。本文的以下部分也应当进行相同的必要的变通。 步骤b)在合适的溶剂和合适的催化剂存在下縮合化合物7，以形成化合物6(N-(2-甲基-4-(1-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-6-硝基苯基)丁酰胺)。 可用的合适的催化剂包括但不限于妣啶、对甲苯磺酸、乙酸以及类似的促进分子内縮合的有机和无机化合物。步骤b)中可用的合适的溶剂包括但不限于四氢呋喃、二氧六环、吡啶、乙酸、甲苯及其类似溶剂，以及任何其混合物。进行縮合的温度可以在大约O-大约13(TC的范围内，特别是大约20-大约6(TC的范围内，并且更特别地，在所用溶剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式３”代表的替米沙坦衍生物的中间体的方法：＊＊＊３”其中Ｒ↓［１］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｒ↓［２］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｒ↓［３］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｚ是能够转化成四唑基或羧基的基团，其可以选自ＣＮ和ＣＯＲ↓［６］，其中Ｒ↓［６］是Ｎ（Ｒ）↓［２］或ＯＲ↓［１］，其中Ｒ是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或苄基，该方法选自以下方法Ａ、Ｂ和Ｃ中的任何一种：方法Ａ包括以下步骤：ａ）用式８”代表的化合物酰化烷基－未取代的二氨基苯以形成式７”的化合物，＊＊＊ｂ）缩合以形成式６”的化合物，＊＊＊ｃ）还原以形成式５”的化合物，＊＊＊ｄ）烷基化式５”的化合物中的氨基以形成式４”的化合物，＊＊＊其中Ｘ是Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ，以及ｅ）缩合式４”的化合物以制备式３”的化合物，＊＊＊其中的取代基如前面定义；方法Ｂ包括以下步骤：ａ）酯化式１２”的化合物以形成式１１”的化合物，＊＊＊ｂ）烷基化以形成式１０”的化合物，＊＊＊ｃ）水解以形成式９”的化合物，以及＊＊＊ｄ）缩合以形成式３”的化合物＊＊＊其中在方法Ｂ的通式中：Ｒ↓［１］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｒ↓［２］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｒ↓［３］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｒ↓［４］是ＣＯＮＲ↓［５］，其中Ｒ↓［５］是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基，Ｚ是能够转化成四唑基或羧基的基团，其可以选自ＣＮ和ＣＯＲ↓［６］，其中Ｒ↓［６］可以是Ｎ（Ｒ）↓［２］或ＯＲ↓［１］，其中Ｒ是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或苄基，并且Ｘ是Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ；方法Ｃ包括以下步骤：ａ）用式１２”的化合物酰化ｏ－硝基苯基－Ｃ↓［１－６］－烷基胺以形成式１５”的化合物，＊＊＊ｂ）烷基化以形成式１４”的化合物，＊＊＊ｃ）还原以形成式１３”的化合物，以及＊＊＊ｄ）缩合以形成式３”的化合物，＊＊＊其中在方法Ｃ的通式中：Ｒ↓［１］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｒ↓［２］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｒ↓［３］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｚ是能够转化成四唑基或羧基的基团，其可以选自ＣＮ和ＣＯＲ↓［６］，其中Ｒ↓［６］可以是Ｎ（Ｒ）↓［２］或ＯＲ↓［１］，其中Ｒ是Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或苄基，并且Ｘ是Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗克楚佩特，蒋翔锐，欧洋，柳永建，陈伟铭，吴明军，沈敬山，西尔沃祖普契奇，格雷戈尔塞德马克，
申请(专利权)人：新梅斯托克尔卡托瓦纳兹德拉韦尔公司，
类型：发明
国别省市：SI[斯洛文尼亚]