坎地沙坦西来替昔酯晶型Ⅰ的制备方法技术

本发明专利技术提供一种改进的用于制备坎地沙坦西来替昔酯晶型I的方法。 本发明专利技术还涉及一种坎地沙坦西来替昔酯制品，该制品包含小于0.15％，优 选小于0.10％的具有以上式(V)的(+-)-1-羟乙基坎地沙坦氧杂环己基碳酸 酯，其中A、B和C之一是氧原子，而另两个是-CH2-基团。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种改进的方法，该方法用于制备平均粒度低于25pin而 且没有附聚(agglomeration)倾向的坎地沙坦西来替昔酯(candesartan cilexetil)晶型I 。如下式(I )所示的坎地沙坦西来替昔酯在化学上描述为(+/-)-1-[[(环己 氧基)羰基]氧基]-2-乙氧基-l-[[2'-(lH-四唑-5-基)-l，l'-联苯基-4-基]甲 基]-lH-苯并咪唑-7-羧酸酯。另一种表示是(+-)-1-羟乙基-2-乙氧基-1-(对 -(邻-1&四唑-5-基苯基:)苄基)-7-苯并咪唑-羧酸环己基碳酸酯，其中坎地沙 坦是作为基础的羧酸，艮卩2-乙氧基-1-(对-(邻-111-四唑-5-基苯基)苄基)-7-苯并咪唑羧酸。由于其抑制血管紧张素转化酶的能力，坎地沙坦西来替昔酯广泛应用 于高血压及相关疾病和症状的治疗。作为一种血管紧张素II受体拮抗剂， 坎地沙坦西来替昔酯避免了钙拮抗剂的副作用，并且显示出高稳定性和明 显的疗效。目前坎地沙坦西来替昔酯以外消旋混合物出售。它是依据公开 的专利，例如EP0720982B1和EP0459136生产的。在C/zem. P/2。rm. Sm〃. 47^2 7S2-7S6(799^中记载了两种晶型(晶型I
技术介绍
和晶型II)和无定型形式，并且用它们的DSC温谱图、X射线衍射图和红 外光谱图进行了表征。US5196444公开了坎地沙坦西来替昔酯的C-型晶体(晶型I )及在酸性 条件下制备其的方法。WO04/085426公开了坎地沙坦西来替昔酯的二氧杂环己烷溶剂化物， 以及另两种晶体形式。WO2005/077941公开了坎地沙坦西来替昔酯的水合物和溶剂化物，以 及其制备方法。WO2006/048237公开了坎地沙坦西来替昔酯的多种新型多晶型物制 品，以及其制备方法，包括从坎地沙坦西来替昔酯在氯化溶剂中的溶液中 用液体环状烃沉淀来制备无定形坎地沙坦西来替昔酯。在WO2005/123721中提供了一种由喷雾干燥和沉淀组成的无定形坎 地沙坦西来替昔酯的制备方法。由此可见，提供一种更有效的和更经济的制备坎地沙坦西来替昔酯晶 型I的技术方法将非常有利，该坎地沙坦西来替昔酯晶型I是唯一已知的 能够容易地用于药物组合物中的稳定的坎地沙坦西来替昔酯的多晶型物。 除了该多晶型物以外，对于坎地沙坦西来替昔酯，其粒度和粘结在一起的 倾向对于可批准的药物组合物的制备以及从该组合物中释放活性成分具 有重要的作用。也就是说，从现有技术已知，由于坎地沙坦西来替昔酯固 有的低溶解性，其颗粒应尽可能小。另一方面，这种小颗粒有粘结倾向并 且易于附聚，这在制备药物制剂中是非常不希望的
技术实现思路
专利技术概述本专利技术的第一具体实施方式是坎地沙坦西来替昔酯晶型I的制备方法，该方法包括如下步骤a) 将l-((2'-氰基(l,l'-联苯基)-4-基)甲基)-2-乙氧基-lH-苯并咪唑-7-羧酸酯的酯转化为相应的坎地沙坦酯；b) 水解所述坎地沙坦酯，得到坎地沙坦；C)三苯甲基化坎地沙坦，得到三苯甲基坎地沙坦；d) 酯化三苯甲基坎地沙坦，得到三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯；e) 在Lewis酸存在下使三苯甲基坎地沙坦去保护，得到坎地沙坦西来 替昔酯；f) 从醇中结晶坎地沙坦西来替昔酯，得到坎地沙坦西来替昔酯。 优选地，步骤a)中所用的和形成的酯是烷基酯。得到的坎地沙坦西来替昔酯晶型I颗粒具有小的平均粒度(低于25pm)并且没有附聚倾向。没 有附聚倾向意指在常规的环境条件(如，在23T和相对湿度75%)下储存 至少一天，优选至少一周以及更优选至少一个月，坎地沙坦西来替昔酯晶 型I的制品并不明显改变其粒度分布。另一方面，本专利技术提供新分离的化合物(+-)-1-羟乙基坎地沙坦氧杂环 己基(oxanyl)碳酸酯，它是坎地沙坦西来替昔酯的四氢吡喃基结构类似物， 在此简称为吡喃坎地沙坦西来替昔酯。其化学结构如下面式(V)所示。另外，本专利技术提供一种坎地沙坦西来替昔酯的制品，其包含小于 0.15%，优选小于0.10%的吡喃坎地沙坦西来替昔酯。进一步地，本专利技术 提供新分离的具有如下式(IV)的化合物l-卤代乙基氧杂环己基碳酸酯(吡 喃西来替昔酯)，其中，卤素是指Cl、 Br、 I。另外，本专利技术提供一种1-卤代环己基碳酸酯(西来替昔酯)制品，其中，卤素是指C1、 Br、 I，其含 有小于0.3%，优选小于0.2%，更优选小于0.1%以及再优选小于0.05%的 吡喃西来替昔酯。除非另外注明，本专利技术中所有百分比都是重量百分比。专利技术详述本专利技术的一个目的是制备平均粒度低于25pm并且不具有附聚倾向的 坎地沙坦西来替昔酯晶型I。根据本专利技术的第一个具体实施方式，坎地沙坦西来替昔酯由以下方法 制备，该方法包括以下步骤a) 将l-((2'-氰基(U'-联苯基M-基)甲基)-2-乙氧基-lH-苯并咪唑-7-羧 酸酯的酯，优选其烷基酯，转化为一种酯，优选坎地沙坦烷基酯；b) 水解所述坎地沙坦(烷基)酯，得到坎地沙坦；C)三苯甲基化坎地沙坦，得到三苯甲基坎地沙坦；d)酯化三苯甲基坎地沙坦，得到三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯；e) 在Lewis酸存在下使三苯甲基坎地沙坦去保护，得到坎地沙坦西来 替昔酯；f) 从醇中结晶坎地沙坦西来替昔酯，得到坎地沙坦西来替昔酯晶型 I,其平均粒度小于25pm并且不具有附聚倾向。所述起始化合物l-((2'-氰基(l,l'-联苯基)-4-基)甲基)-2-乙氧基-lH-苯 并咪唑_7_羧酸酯的酯，可以由已知方法制备，如EP459136B1描述的方法。优选地，所述起始化合物转化为坎地沙坦酯的步骤(a)在有机溶剂如甲 苯和二甲苯中在高温下由三丁基叠氮化锡完成。如上所述，该酯优选是烷 基酯，更优选是CL6烷基酯，最优选是甲基酯或乙基酯。优选地，所述水解步骤(b)在碱存在下以及借助于碱如NaOH或KOH 完成。为了提高最终产品坎地沙坦西来替昔酯的品质，重要的是坎地沙坦 酯尽可能完全地水解为坎地沙坦(坎地沙坦中的坎地沙坦酯含量在0.10% 以下)。坎地沙坦的烷基酯几乎不能通过结晶或甚至通过层析法从坎地沙坦 西来替昔酯中去除。坎地沙坦的三苯甲基化(c)可以通过坎地沙坦与三苯甲基氯在碱如三乙胺、二异丙基乙胺和K2C03存在下反应完成。优选地，酯化步骤(d)通过三苯甲基坎地沙坦与1-卤代乙基环己基碳酸 酯在碱如碳酸钾和溶剂如二甲基乙酰胺存在下反应而完成。在此所用的术 语卤素是指C1、 Br或I。三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯的分离可以通过以 下步骤实现添加水然后用酯如乙酸异丙酯萃取，洗涤有机相，浓縮有机 相，加入一种醚如叔丁基甲醚，并且以高收率(至少95%)和高纯度(三苯甲 基坎地沙坦西来替昔酯的HPLC面积。/。为至少98。/。)分离沉淀的三苯甲基坎 地沙坦西来替昔酯。优选地，在去保护步骤中所用的Lewis酸选自，但不限于三氟甲磺酸 锌(II)、乙酸锌(II)、锡(II)盐如SnX2，其中X代表F、 Cl、 Br或I，或有 机酸如乙酸和三氟甲磺酸的锡(II)盐以及BX3，其中X代表F、 Cl、 Br或 I。所述去保护步骤是在有机溶剂如二氯甲垸和甲醇中完成的。在结晶步骤(f)中所用的醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇以及醇类 与水本文档来自技高网...

【技术保护点】
坎地沙坦西来替昔酯晶型Ⅰ的制备方法，包括如下步骤：　ａ）１－（（２′－氰基（１，１′－联苯基）－４－基）甲基）－２－乙氧基－１Ｈ－苯并咪唑－７－羧酸酯的烷基酯转化为坎地沙坦烷基酯；　ｂ）水解所述坎地沙坦烷基酯，得到坎地沙坦；　 　ｃ）三苯甲基化坎地沙坦，得到三苯甲基坎地沙坦；　ｄ）酯化三苯甲基坎地沙坦，得到三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯；　ｅ）在Ｌｅｗｉｓ酸存在下使三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯去保护，得到坎地沙坦西来替昔酯；　ｆ）从醇中结晶坎地沙坦西 来替昔酯。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2006.7.28 SI P-200600176;2007.3.20 SI P-200700068;1.坎地沙坦西来替昔酯晶型I的制备方法，包括如下步骤a)1-((2′-氰基(1，1′-联苯基)-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的烷基酯转化为坎地沙坦烷基酯；b)水解所述坎地沙坦烷基酯，得到坎地沙坦；c)三苯甲基化坎地沙坦，得到三苯甲基坎地沙坦；d)酯化三苯甲基坎地沙坦，得到三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯；e)在Lewis酸存在下使三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯去保护，得到坎地沙坦西来替昔酯；f)从醇中结晶坎地沙坦西来替昔酯。2. 如权利要求l所述的坎地沙坦西来替昔酯晶型I的制备方法，其 中所述转化步骤在有机溶剂中在高温下由三丁基叠氮化锡完成。3. 如权利要求1或2所述的坎地沙坦西来替昔酯晶型I的制备方法， 其中步骤a)中的所述酯是甲基酯或乙基酯。4. 如前述任一权利要求所述的坎地沙坦西来替昔酯晶型I的制备 方法，其中在步骤b)之后坎地沙坦中坎地沙坦酯的量低于0.10wt.y。。5. 如前述任一权利要求所述的坎地沙坦西来替昔酯晶型I的制备 方法，其中酯化步骤d)在碳酸钾存在下在二甲基乙酰胺中由三苯甲基坎地 沙坦和l-卤代乙基环己基碳酸酯反应来完成，其中卤素是C1、 Br或I。6. 如前述任一权利要求所述的坎地沙坦西来替昔酯晶型I的制备 方法，其中酯化步骤d)还包括分离和结晶三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯。7. 如权利要求6所述的坎地沙坦西来替昔酯晶型I的制备方法，其 中所述分离的三苯甲基坎地沙坦西来替昔酯通过结晶纯化到至少 98。/。(HPLC面积0/0)。8. 如前述任一权利要求所述的坎地沙坦西来替昔酯晶型I的制备 方法，其中结晶步骤f)包括在35C或更高温度下成核。9. 如前述任一权利要求所述的坎地沙坦西来替昔酯晶型I的制备 方法，其中去保护步骤e)中所用的Lewis酸选自三氟甲磺酸锌(II)、乙酸锌 (11)、锡(II)盐和BX3，其中X指F、 Cl、 Br或I。10. 如权利要求9所述的坎地沙坦西来替昔酯晶型I的制备方法，其中所述锡(II)盐选自SnX2，其中X指F、 Cl、 Br或I，以及有机酸的锡(II) 盐，选自乙酸盐和三氟甲磺酸盐。11. 如前述任一权利要求所述的坎地沙...

【专利技术属性】
技术研发人员：西尔沃·祖普契奇，普里莫兹·贝恩基克，波拉纳·斯姆尔科尔伊，苏扎纳·塞尼卡尔，尼韦斯·绍什塔里奇维尔兹，耶尔内伊·赫娃拉，
申请(专利权)人：新梅斯托克尔卡托瓦纳兹德拉韦尔公司，
类型：发明
国别省市：SI