本发明专利技术提供式（Ｉ）的嘧啶化合物。该化合物是ＰＩ３Ｋ抑制剂，因此可以用于治疗由与ＰＩ３激酶有关的异常细胞生长、功能或行为所引起的疾病和病症，如癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢／内分泌功能障碍和神经疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及嘧啶化合物及其作为磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂的用途。
技术介绍
磷脂酰肌醇(下文縮写为"PI")是在细胞膜中发现的多种磷脂之一。近年来，已 经弄清楚，PI在胞内信号转导中发挥重要作用。在二十世纪八十年代后期，发现PI3激酶 (PI3K)是将磷脂酰肌醇的肌醇环的3-位磷酸化的酶(D. Whitman等人(1988) Nature, 332 : 664)。 最初认为PI3K是一种单一酶，但现已澄清，PI3K中存在多个亚型。每一种亚型具 有其自身的用于调节活性的机制。基于其体外底物特异性，已鉴定PI3K的三种主要类型 (B. Vanhaesebroeck， 1997， Trend in Biol. Sci， 22， 267) 。 I类PI3K的底物是PI、PI 4-磷 酸酯(PI4P)和PI 4，5-二磷酸酯(PI(4，5)P2)。根据它们的激活机制，将I类PI3K进一步 分为两组(类型Ia和类型Ib)。 Ia类PI3K包括PI3K pll0a 、pllOP和pllOS亚型，它 们传输来自酪氨酸激酶偶联受体的信号。Ib类PI3K包括由G蛋白偶联受体激活的p110 y 亚型。PI和PI(4)P已知为II类PI3K的底物。II类PI3K包括PI3K C2 a 、 C2 P和C2 y 亚型，其表征为含有在C末端的C2结构域。III类PI3K的底物仅仅为PI。 在PI3K亚型中，迄今被最广泛研究的是Ia类亚型。Ia类的三种亚型是催化性 110kDa亚单位和85kDa或55kDa的调节亚单位的异源二聚体。所述调节亚单位含有SH2结 构域并且与被具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体或癌基因产物磷酸化的酪氨酸残基结 合，从而诱导使其脂类底物磷酸化的pllO催化亚单位的PI3K活性。因此，认为Ia类的亚 型与细胞增殖和癌的发生、免疫疾病和牵涉炎症的病症有关。 W001/083456描述了具有作为PI3K抑制剂的活性并且抑制癌细胞生长的一系列稠合杂芳基衍生物。 专利技术概述 现已发现， 一系列新的嘧啶化合物具有作为PI3K的抑制剂的活性。相对于Ib类， 这些化合物显示对Ia类PI3K的选择性，尤其对pllOS亚型的选择性。因此，本专利技术提供 式(I)的嘧啶化合物或其药学上可接受的盐 其中 R2在环位置2键合，R1在环位置5或6键合，或R1在环位置2键合，R2在环位置6 键合； R1选自-(CR2) m_Y-R3、-[亚芳基-(CR2) J PNR4R5、-[亚杂芳基-(CR2) J P_NR4R5、-C (0)NR10R"和-O-(CR' R" )n-R3; R2是未取代的或取代的吲哚基团；Y选自直接键、-0-(CR2)n-、-0-(CR2)n-NR-、-NR-(CR2)n-、-NR-(CR2)n0-(CR2)n-、 -NR-(CR2)n-C(0)-、 _(CR2)-(CR2)n-、 _S (0) q (CR2) n-、 _N (S02R) - (CR2)n-、 NRC(0)-(CR2)n、 -C (0) NR- (CR2) n-、 -NRS02- (CR2) n和_S02NR- (CR2) n ; m是l、2或3; n是0、l、2或3; p是O或l; q是0、l或2; 当在所给定基团中存在超过一个时，每个R相同或不同，独立地是H或未取代的或 取代的C「Ce烷基； R'禾口R〃中的一个是H，另一个是未取代的或取代的C「Ce烷基，或R'禾口R〃中的 每一个相同或不同，是未取代的或取代的C「Ce烷基； R3选自不饱和的5至12元碳环或杂环、未取代的或取代的饱和5、6或7元含N杂 环基团、基团-OR和基团_NR6R7 ; R4和R5中的一个是H，另一个是未取代的或取代的饱和5、6或7元含N杂环基团， 或R4和R5中的一个是未取代的Q-Ce烷基，另一个是被不饱和的5至12元碳环或杂环取代 的C「Ce烷基，所述5至12元碳环或杂环是未取代的或取代的，或R4和R5相同或不同，都 是被不饱和的5至12元碳环或杂环取代的C「Ce烷基，其中所述5至12元碳环或杂环是未 取代的或取代的，或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成饱和的5、6或7元含N杂环基 团，所述5、6或7元含N杂环基团是未取代的或取代的，或与苯环稠合； R6和R7相同或不同，各自独立地选自H和未取代的或取代的C「Ce烷基，或R6和R7 与它们所连接的氮原子一起形成饱和的5、6或7元含N杂环，所述5、6或7元含N杂环是 未取代的或取代的，或与另一个饱和的5、6或7元含N杂环稠合；以及 R1Q和R11相同或不同，各自是未取代的或取代的C「C6烷基，或R1Q和R11中的一个 是H，另一个是饱和的5、6或7元含N杂环基团，所述5、6或7元含N杂环基团是未取代的 或取代的，或Rw和R11中的一个是未取代的Q-Ce烷基，另一个是被不饱和5至12元碳环或 杂环取代的Q-Ce烷基，所述5至12元碳环或杂环是未取代的或取代的，或Rw和R11相同 或不同，都是被不饱和的5至12元碳环或杂环取代的Q-Ce烷基，所述5至12元碳环或杂 环是未取代的或取代的，或Rw和R11与它们所连接的氮原子一起形成饱和的5、6或7元含 N杂环基团，所述5、6或7元含N杂环基团是未取代的或取代的，或与苯环稠合； 条件是当R4和R5中的一个是未取代的C「Ce烷基、另一个是被未取代的或取代 的不饱和5至12元碳环或杂环取代的(;-Ce烷基时，或当W和R5相同或不同，都是被未取 代的或取代的不饱和5至12元碳环或杂环取代的C「Ce烷基时，则R2不是在5或6位被取 代的吲哚-4-基。 专利技术详述 CrC6烷基是直链或支链的。CrC6烷基典型是CrC4烷基，例如甲基、乙基、丙基、正 丁基、仲丁基或叔丁基。Q-Ce烷基是未取代的或典型被一个或多个如以下定义的基团Z或 者R7取代。通常，它是Q-Q烷基，例如甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、仲丁基或正丁基。 Z选自H、未取代的CrC6烷基、卤素、_0R、 _SR、 CH20R、 _CF3、-(卣代)_C「C6烷基、-(C (R8) 2) q0-(卤代)-C「C6烷基、-C02R、 - (C (R8) 2) qC02R、 - (C (R8) 2) qC0R、 CF20H、 CH(CF3)0H、 C(CF3)20H、 _(CH2)q0R、 - (C (R8) 2) q0R、 _(CH2)qNR2、 - (C (R8) 2) qNR2、 _C(0)N(R)2、 _(C(R8)2)qC0NR2、 -NR2、 - (C (R8) 2) qNR2、 -NRC (0) R、 - (C (R8) 2) qNRC (0) 0R、 _S (0) mR、 _S (0) mN (R) 2、 - (C (R8) 2)qS(0)迈謂2、 -OC(O)R、 _(C(R8)2)qOC(0)R、 _OC(0)N(R)2、 _(C(R8)2)qOC(0)N(R)2、 _(C(R8)2)q0C (0) NR2、 -NRS (0)mR、 - (C (R8) 2) qNRS (0)mR、 -NRC (0) N(R) 2、 - (C (R8) 2) qNRC (0) N(R) 2本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的嘧啶化合物或其药学上可接受的盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ↑［２］在环位置２键合，Ｒ↑［１］在环位置５或６键合，或Ｒ↑［１］在环位置２键合，Ｒ↑［２］在环位置６键合； Ｒ↑［１］选自－（ＣＲ↓［２］）↓［ｍ］－Ｙ－Ｒ↑［３］、－［亚芳基－（ＣＲ↓［２］）↓［ｎ］］↓［Ｐ］ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、－［亚杂芳基－（ＣＲ↓［２］）↓［ｎ］］↓［Ｐ］－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］和－Ｏ－（ＣＲ′Ｒ″）↓［ｎ］－Ｒ↑［３］； Ｒ↑［２以及 Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］相同或不同，各自是未取代的或取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，或Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］中的一个是Ｈ，另一个是饱和的５、６或７元含Ｎ杂环基团，所述５、６或７元含Ｎ杂环基团是未取代的或取代的，或Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］中的一个是未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，另一个是被不饱和５至１２元碳环或杂环取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，所述５至１２元碳环或杂环是未取代的或取代的，或Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］相同或不同，都是被不饱和的５至１２元碳环或杂环取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，所述５至１２元碳环或杂环是未取代的或取代的，或Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］与它们所连接的氮原子一起形成饱和的５、６或７元含Ｎ杂环基团，所述５、６或７元含Ｎ杂环基团是未取代的或取代的，或与苯环稠合；条件是：当Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］中的一个是未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、另一个是被未取代的或取代的不饱和５至１２元碳环或杂环取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基时，或当Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］相同或不同，都是被未取代的或取代的不饱和５至１２元碳环或杂环取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基时，则Ｒ↑［２］不是在５或６位被取代的吲哚－４－基。］是未取代的或取代的吲哚基团； Ｙ选自直接键、－Ｏ－（ＣＲ↓［２］）↓［ｎ］－、－Ｏ－（ＣＲ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＲ－、－ＮＲ－（ＣＲ↓［２］）↓［ｎ］－、－ＮＲ－（ＣＲ↓［２］）↓［ｎ］Ｏ－（ＣＲ↓［２］）↓［ｎ］－、－ＮＲ－（ＣＲ↓［２］）↓［ｎ］－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＲ↓［２］）－（ＣＲ↓［２］）↓［ｎ］－、－Ｓ（Ｏ）↓［ｑ］（ＣＲ↓［２］）↓［ｎ］－、－Ｎ（ＳＯ↓［２］Ｒ）－（ＣＲ↓［２］）↓［ｎ］－、ＮＲＣ（Ｏ）－（ＣＲ↓［２］）↓［ｎ］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－（ＣＲ↓［２］）↓［ｎ］－、－ＮＲＳＯ↓［２...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：SJ贝克，PJ戈德史密斯，TC汉科克斯，NA佩格，SJ舒特尔沃思，EA德肖瓦，SL克林特尔，S普赖斯，JM拉奇，E麦唐纳，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，癌症研究所皇家病症医院，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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