（硫代）氨基甲酰基-环己烷衍生物的代谢产物制造技术

本发明专利技术涉及（硫代）－氨基甲酰基环己烷衍生物的代谢产物，特别涉及反式－４－｛２－［４－（２，３－二氯苯基）－哌嗪－１－基］－乙基｝－Ｎ，Ｎ－二甲基氨基甲酰基－环己胺及其药学可接受的盐、包含它们的药物组合物和它们在治疗和／或预防需要调节多巴胺受体的疾病中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及(硫代)-氨基曱酰基环己烷衍生物的代谢产物，特别涉及反式-4- {2- [4- (2， 3-二氯苯基) -哌溱-l-基]-乙基} -N， N-二甲基氨基甲酰基-环己胺及其药学可接受的盐、包含其的药物组合物和它们在治疗和/或预防需要调节多巴胺受体的疾病中的应用。
技术介绍
美国专利公开US2006/0229297披露了 (硫代)-氨基曱酰基-环己烷衍生物，它们是D3和02多巴胺受体亚型的优选配基，具有式(I):其中R,, R2， X和n如本文定义。在匈牙利专利申请P0700339中披露的一个具体的化合物是反式-4- {2- [4- (2， 3-二氯苯基)-哌嗪-l-基] - 乙基} -N， N-二甲基氨基甲酰基-环己胺盐酸化物，也称作反式-1- {4- [2- [4- (2， 3-二氯苯基-哌嗪-1-基]-乙基]-环己基}-3， 3-二甲基-脲盐酸化物，其结构式如下所示反式-4- {2- [4- (2， 3-二氯苯基)-哌秦-卜基]-乙基)-N， N-二曱基氨基甲酰基-环己胺盐酸化物是口服有效的，并且是非常有效的多巴胺D3/D2受体拮抗剂，与D,受体相比，其特别高效力地与D3受体结合。D3受体拮抗要比D2受体拮抗高约一个数量级，据信D3受体拮抗会抵消D2受体拮抗所产生的 一 些推体外系副作用。反式-4- {2- [4- (2， 3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基} -N, N-二曱基氨基甲酰基-环己胺盐酸化物的另一个独特的特征是在体内它作为多巴胺系统稳定剂，，发挥作用。在这个方面，其对于边缘区具有优先的多巴胺能作用，根据特定多巴胺能系统的功能状态，其对于生物合成(和释放)调节突触前D2受体显示(双重的)激动和拮抗活性。这些化合物对于多巴胺D3受体具有高或非常高的亲和力，对于多巴胺D2受体具有中度到高的亲和力，这种组合使得对D3的亲和力比对的亲和力高5-200倍。此外，这些化合物具有比对其他受体例如oc-l受体高得多的选择性。以上述特定比例组合的双重(即D3和D2)受体功能拮抗作用是特别重要的，因为它使得可以同时显示调节03和D2受体的有益效果，却不会出现各受体单独作用时的已知缺点。除了对多巴胺03与D2的相对亲和力增高以外，反式-4- {2- [4- (2， 3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基} -N, N-二曱基氨基甲酰基-环己胺盐酸化物对于其他受体位点例如5-HT2。、组胺&和肾上腺素能受体位点的效力较低，提示出现副作用例如锥体束外症状(EPS)和体重增加的可能性很小。这些化合物可以用于治疗和/或预防需要调节多巴胺受体的病理学疾病。
技术实现思路
本专利技术涉及(硫代)-氨基甲酰基环己烷衍生物的代谢产物、特别涉及反式-4- {2- [4- (2， 3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基} -N， N-二曱基氨基曱酰基-环己胺及其药学可接受的盐，包含其的药物组合物和它们在治疗和/或预防需要调节多巴胺受体的疾病中的应用。具体实施例方式本专利技术涉及分离的和/或精制的和/或合成的式(I)化合物的代谢产物<formula>formula see original document page 11</formula>(!)其中Id和R,各自独立地是氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、芳酰基，或者l和R2与相邻的氮原子一起形成杂环；X是0或S;n是1或2;和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物。在一些实施方案中，本专利技术涉及式(II)和/或(III)的化合物其中Ri和R2各自独立地是氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、或芳酰基，或者Ri和R2独立地与相邻的氮原子一起形成杂环；X是0或S;n是1或2;和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物。在一个实施方案中，式(n)和/或(in)的化合物是纯化的形 式。在另一个实施方案中，式(n)和/或(in)的化合物是以基本上 纯的形式存在。在另一个实施方案中，式(n)和/或(ni)的化合物 是被分离的和/或合成的。在一个实施方案中，式(n)的化合物由式(IIa)表示其中Ri， R2, X和n如上式(II)定义。在一些实施方案中，当K和/或R2代表烷基时，该烷基部分是取 代的或未取代的饱和烂基，其可以是直链或支链并包含约1-约6个 碳原子(特别优选1-4个碳原子)，并任选被一个或多个d—6烷氧羰基、 芳基(例如，苯基)或(CH烷氧羰基)-CH烷基或其组合取代。在另外的实施方案中，l和R2与相邻的氮原子一起形成杂环， 其可以是饱和或不饱和的、任选被取代的、单环或二环的，其可以 包含选自0、 N或S的另外的杂原子。例如，该杂环可以是吡咯烷、 旅漆、他咬或吗啉。在另外的实施方案中，当R!和/或l代表烯基时，该烯基部分可 以具有2-7个碳原子和1-3个双键。在另外的实施方案中，当R:和/或R2代表芳基时，该芳基部分可 以选自任选取代的单、二或三环芳基，例如但不限于，苯基、萘基、 氟代壬基或蒽醌基(例如，苯基或萘基)。该芳基部分可以被一个或 多个Cw烷氧基、三氟-d—6烷氧基、CH烷氧羰基、d—6烷酰基、芳基、 Ch烷硫基、卣素、氰基或其组合取代。在另外的实施方案中，当Ri和/或R2代表环烷基时，该环烷基部 分可以选自任选取代的单、二或三环环烷基，例如环己基或金刚烷 基。在另外的实施方案中，当R!和/或R2代表芳酰基时，其芳基部分如上定义，例如是，苯基。在一些实施方案中，本专利技术涉及式(n)和/或(in)的化合物，其中l和R2各自独立地是氢，任选被一个或多个CH烷氧羰基、芳基或(CH烷氧羰基)-d-6烷基取代的直链或支链的Cw烷基，具有1-3 个双键的Cw烯基，任选被一个或多个Cw烷氧基、三氟-CH烷氧基、 d-6烷氧羰基、d-6烷酰基、芳基、CH烷硫基、囟素或氰基取代的单、二或三环芳基，任选取代的单、二或三环环烷基，芳酰基，或者R！ 和/或R2与相邻的氮原子一起形成杂环，其可以是饱和的或不饱和的 任选取代的单环或二环，其可以包含选自0、 N或S的另外的杂原子；X是0或S;n是1或2。在其他实施方案中，本专利技术涉及式(11)和/或(III)的化合物，其中Ri和R,各自独立地是氢，任选被一个或多个Cw烷氧羰基、苯基或(d —6烷氧羰基)-Cw烷基取代的直链或支链的CH烷基，具有1个 双键的Cw烯基，任选被一个或多个Cw烷氧基、三氟-d-6烷氧基、 d-6烷氧羰基、Cw烷酰基、芳基、CH烷硫基、卣素或氰基取代的苯基或萘基，环己基，金刚烷基，苯甲酰基，或者R!和/或IU与相邻的氮原子一起形成杂环，其可以是饱和的、任选被d-6烷基或羟基取代的单环，其可以包含选自0或N的另外的杂原子； X是0或S;和 n是1或2。在另外的实施方案中，本专利技术涉及式(II)和/或(III)的化合物，其中R,和R2各自独立地是氬，任选被Ch烷氧羰基或苯基取代的直链或支链的Cw烷基，烯丙基，任选被一个或多个d-6烷氧基、氰基或Cw烷酰基取代的苯基，环己基，或者FU和/或R2与相邻的氮原子一 起形成任选被d-6烷基或羟基取代的吡咯烷、哌嗪、哌啶或吗啉环；X是0或S;和 n是l。在本文档来自技高网...

【技术保护点】
分离的式（Ⅰ）的化合物的代谢产物：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中　Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自独立地是氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、芳酰基，或者Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］与相邻的氮原子一起形成杂环；　Ｘ是Ｏ或Ｓ；　ｎ是１或２；　和／或其几何异 构体和／或立体异构体和／或非对映体和／或盐和／或水合物和／或溶剂合物和／或多晶型物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】HU 2007-5-18 P07003531.分离的式(I)的化合物的代谢产物其中R1和R2各自独立地是氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、芳酰基，或者R1和R2与相邻的氮原子一起形成杂环；X是O或S；n是1或2；和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物。2. 分离和/或合成的权利要求1的式(I)的化合物的代谢产物其中，式(I)的化合物是<formula>formula see original document page 2</formula>和/或其盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物。3.分离和/或合成的式(II)的化合物其中R!和R2各自独立地是氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、芳酰基，或者Ri和R2与相邻的氮原子一起形成杂环；X是0或S;n是1或2;和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物。4.分离和/或合成的式(ni)的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>其中R,和R,各自独立地是氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、芳酰基，或者R,和R2与相邻的氮原子一起形成杂环；X是0或S;n是1或2;和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物。5.权利要求3的化合物，其中式(II)由式(IIa)表示，<formula>formula see original document page 3</formula>(a)其中Ri、 R2、 X和n如上述式(II)中所定义的。6.权利要求3的化合物，其中Ri和R2各自独立地是氢，任选被一个或多个CH烷氧羰基、芳基或(CH烷氧羰基)-Cw烷基取代的直链或支链的d—6烷基，具有1-3个双键的Cw烯基，任选被一个或多个d-6烷氧基、三氟Cw烷氧基、 d-6烷氧羰基、Cw烷酰基、芳基、C卜6烷硫基、鹵素或氰基取代的单、二或三环芳基，任选取代的单、二或三环环烷基，芳酰基，或者R！ 和/或R2与相邻的氮原子一起形成杂环，其可以是饱和的或不饱和的 任选取代的单环或二环，其可以包含选自0、 N或S的另外的杂原子；X是氧；n是1。7. 权利要求3的化合物，其中R:和R2各自独立地是氢，任选被一个或多个d-6烷氧羰基、苯基或(CH烷氧羰基)-Cw烷基取代的直链或支链的Cw烷基，具有1个双键的C2 —7烯基，任选被一个或多个d-6烷氧基、三氟-d-6烷氧基、 CH烷氧羰基、d-6烷酰基、芳基、CH烷硫基、卣素或氰基取代的苯基或萘基，环己基，金刚烷基，苯曱酰基，或者R:和/或R2与相邻的 氮原子一起形成杂环，其可以是饱和的，任选被Ch烷基或羟基取代的单环，其可以包含选自0或N的另外的杂原子； X是氧； n是1。8. 权利要求3的化合物，其中R,和R2各自独立地是氩，任选被Cw烷氧羰基或苯基取代的直链 或支链的Cw烷基，烯丙基，任选被一个或多个Cw烷氧基、氰基或 d-6烷酰基取代的苯基，环己基，或者IU和/或R2与相邻的氮原子一 起形成任选被Cw烷基或羟基取代的吡咯烷、哌溱、哌啶或吗啉环；X是氧；n是1。9. 权利要求3的化合物，其中R,和R2各自独立地是氢或烷基；X是氧；n是l。10. 权利要求4的化合物，其中Ri和R2各自独立地是氩，任选被一个或多个C卜6烷氧羰基、芳基或(CH烷氧羰基)-CH烷基取代的直链或支链的Ch坑基，具有1-3个双键的C卜7烯基，任选被一个或多个Cw烷氧基、三氟d-6烷氧基、 CH烷氧羰基、CH烷酰基、芳基、C卜6烷硫基、卣素或氰基取代的单、二或三环芳基，任选取代的单、二或三环环烷基，芳酰基，或者Ri 和/或R2与相邻的氮原子一起形成杂环，其可以是饱和的或不饱和的 任选取代的单环或二环，其可以包含选自0、 N或S的另外的杂原子；X是氧；n是1。11. 权利要求4的化合物，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：E阿高内琼戈尔，NA基尔施内，E施米特，I杰尔詹，B基什，
申请(专利权)人：吉瑞工厂，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]