咪唑基-取代的环己烷衍生物及其制备和应用制造技术

由适宜的环己烷衍生物与取代的咪唑反应，继之改变取代基，制得了咪唑基－取代的环己烷衍生物。该咪唑基－取代的环己烷衍生物可用作药物中的活性化合物，尤其是用于治疗动脉高血压和粥样动脉硬化。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及咪唑基-取代的环己烷衍生物，它们的制备方法，在医药中的应用，特别是用作抗高血压药和抗动脉粥样硬化。已知一种蛋白水解酶即血管紧张肽原酶在体内由血管紧张肽原切下十肽血管紧张肽Ⅰ，而血管紧张肽Ⅰ本身在肺、肾或其他组织中降解为高血压八肽血管紧张肽Ⅱ。在使血压升高的意义上血管紧张肽Ⅱ的各种效应协同地发挥作用，例如，血管收缩、肾中Na+潴留、肾上腺中醛酮的分泌、及交感神经系统的紧张性增强。此外，血管紧张肽Ⅱ具有促进细胞生长和繁殖的性质，例如，心肌细胞和平滑肌细胞，这些细胞在各种疾病状态(如高血压、动脉粥样硬化和心机能不全)下生长速度加快并能繁殖。除了抑制血管紧张肽原酶活性，介入血管紧张肽原酶/血管紧张肽体系(RAS)的一个可能的起始点是抑制血管紧张肽转化酶(ACE)的活性，以及阻断血管紧张肽Ⅱ受体。此外，在下述文献中公开了具有血管紧张肽Ⅱ抑制作用的咪唑衍生物;WO91/00-281-A，WO91/00-277-A，EP253，303A，EP253，310，和EP324，377。本专利技术涉及通式(Ⅰ)咪唑基-取代的环己烷衍生物及其盐; 其中，A代表直链或支链烷基或烯基，每个基团具有至多8个碳原子或代表具有3至8个碳原子的环烷基，B代表氢、卤素或具有至多5个碳原子的全氟烷基，D代表下式基团-CH2OR3或-CO-R4其中，R3代表氢或具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，R4代表氢、羟基或具有至多8个碳原子的直链或支链烷氧基，R1代表氢，羟基，卤素，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，各自含有多至6个碳原子的直链或支链烷基，烷氧基或烷氧羰基，氰基或羧基，R2代表式-COR5，-CO-NR6R7或下式基团 式中，R5代表羟基或含有多对8个碳原子的直链或支链烷氧基，R6代表氢或含有多至6个碳原子的直链或支链烷基，R7代表式-SO2R9或下式基团 式中，R9代表含有多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基或任选地由苯基或甲苯基取代，或者代表苯基，该苯基任选地由卤素或含有多至6个碳原子的直链或支链烷基取代，R10代表氢，含有多至6个碳原子的直链或支链烷基或羟基保护基，R8代表氢，含有多至4个碳原子的直链或支链烷基或三苯甲基。本专利技术的通式(Ⅰ)化合物也可以以其盐的形式存在。本文所说的盐通常是与有机或无机碱或酸形成的盐。在本专利技术范围内优选生理上可接受的盐。咪唑基取代的环己烷衍生物的生理上可接受的盐，可以是本专利技术化合物与无机酸、羧酸或磺酸的盐。特别优选的盐有，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸盐。生理上可接受的盐还可以是具有游离羧基的本专利技术化合物的金属盐或铵盐。特别优选的实例是钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，以及由氨或有机胺衍生的铵盐，有机胺的例子有乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二环己胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或乙二胺。本专利技术化合物可以立体异构形式存在，这些异构形式或者互为镜像(对映异构体)，或者不互为镜像(非对映异构体)。本专利技术涉及对映异构体或非对映异构体或其各自的混合物。外消旋形式可以象非对映异构体一样按照已知方法拆分为立体异构一致的组分。在上述定义范围内，羟基保护基代表下列保护基;三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧羰基、苄基、三苯基甲基(三苯甲游基)、一甲氧基三苯甲游基(MMTr)、二甲氧基三苯甲游基(DMTr)、苄氧羰基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、2-硝基苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、叔丁氧羰基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苄氧羰基、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄氧羰基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧甲基、甲基、2-(甲硫基甲氧基)乙氧羰基、四氢吡喃基、苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、4-氯苯甲酰基4-甲氧基苯甲酰基。优选乙酰基。优选的通式(Ⅰ)化合物及其盐是下述化合物，式中，A代表各自含有多至6个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，或者代表环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基，B代表氢，氟，氯，溴或含有多至4个碳原子的全氟烷基，D代表式-CH2OR3或-COR4基团，式中，R3代表氢或含有多至6个碳原子的直链或支链烷基，R4代表氢，羟基或含有多至6个碳原子的直链或支链烷氧基，R1代表氢，氟，氯，溴，三氟甲基，羧基或各自含有多至4个碳原子的直链或支链烷基，烷氧基或烷氧羰基，R2代表式-COR5，-CONR6R7或下式基团， 式中，R5代表羟基或含有多至6个碳原子的直链或支链烷氧基，R6代表氢或含有多至4个碳原子的直链或支链烷基，R8代表式-SO2-R9或下式基团 式中，R9代表含多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任选地由苯基或甲苯基取代，或者，R9代表由氟，氯或溴，或由含有多至4个碳原子的直链或支链烷基取代的苯基，R10代表氢或含有多至4个碳原子的直链或支链烷基或苄基，R8代表氢，甲基，乙基或三苯甲基。特别优选的通式(Ⅰ)化合物及其盐是;式中A代表各自含有至多4个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，或者代表环丙基，环戊基或环己基，B代表氢，氟，氯或含有多至3个碳原子的全氟烷基，D代表式-CH2OR3或-COR4基团，式中，R3代表氢，或含有多至4个碳原子的直链或支链烷基，R4代表氢，羟基或含有多至4个碳原子的直链或支链烷氧基，R1代表氢，氟，氯，溴，三氟甲基或甲基，R2代表式-COR5，-CONR6R7或下式基团 式中，R5代表羟基或含多至4个碳原子的直链或支链烷氧基，R6代表氢，甲基或乙基，R7代表式-SO2R9或下式基团 式中，R9代表含有多至4个碳原子的烷基，该烷基任选地由苯基或甲苯基取代，或者代表苯基或甲苯基，R10代表氢，甲基或乙基，R8代表氢，甲基或三氟甲基。此外，已经发现了本专利技术通式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于在惰性溶剂中，如果需要，在碱存在下，并且，如果需要，在保护性气氛下，使通式(Ⅱ)环己烷化合物首先与通式(Ⅲ)咪唑反应，得到通式(Ⅳ)化合物， 式中，E代表典型的离去基团，例如，氯，溴，碘，对甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基，优选溴，R1的定义同前，R11代表直链或支链的C1-4烷氧羰基或三苯甲基-四唑-1-基， 式中，A，B和D的定义如前， 式中，A，B，D，R1和R11的定义如前，如果制备酸(R2-CO2H)，则将酯水解，并且，如果制备酰胺和磺酰胺，则由相应的羧酸开始，先将其活化，然后惰性溶剂中用下述通式(Ⅴ)化合物将产物酰胺化H-NR6R7(Ⅴ)式中，R6和R7的定义如前，如果必要，加入碱和/或助剂，例如，脱水剂，并且，如果制备游离四唑，用酸，优选用在二恶烷中的三氟乙酸或盐酸除去三苯甲基，并且，如果需要，采用惯用方法，例如，还原，氧化，烷化或水解，引入取代基A，B，D和R1，或者转化为其他的基团，并且，如果需要，分离异构体，并且，如果制备盐，则与适宜的碱或酸反应。本专利技术的方法可用下述反应式举例说明如下 1)三氟乙酸→2)三乙胺/甲磺酰氯3.)DMAP 用于该方法的适宜的溶剂是在该反应条件下保持不变的常用的有机溶剂。这本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）咪唑基－取代的环己烷衍生物及其盐：＊＊＊（Ⅰ）其中，Ａ代表直链或支链烷基或烯基，每个基团具有至多８个碳原子或代表具有３至８个碳原子的环烷基，Ｂ代表氢、卤素或具有至多５个碳原子的全氟烷基，Ｄ代表下式基团：－ＣＨ↓［２］ＯＲ↑［３］或－ＣＯ－Ｒ↑［４］其中，Ｒ↑［３］代表氢或具有至多８个碳原子的直链或支链烷基，Ｒ↑［４］代表氢、羟基或具有至多８个碳原子的直链或支链烷氧基，Ｒ↑［１］代表氢，羟基，卤素，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，各自含有多至６个碳原子的直链或支链烷基，烷氧基或烷氧羰基，氰基或羧基，Ｒ↑［２］代表式－ＣＯＲ↑［５］，－ＣＯ－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］或下式基团＊＊＊式中，Ｒ↑［５］代表羟基或含有多至８个碳原子的直链或支链烷氧基，Ｒ↑［６］代表氢或含有多至６个碳原子的直链或支链烷基，Ｒ↑［７］代表式－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［９］或下式基团＊＊＊式中，Ｒ↑［９］代表含有多至８个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任选地由苯基或甲苯基取代，或者代表苯基，该苯基任选地由卤素或含有多至６个碳原子的直链或支链烷基取代，Ｒ↑［１０］代表氢，含有多至６个碳原子的直链或支链烷基或羟基保护基，Ｒ↑［８］代表氢，含有多至４个碳原子的直链或支链烷基或三苯甲基。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：UE米勒，J德雷塞尔，P费，R汉科，W胡布什，T克雷默，M米勒格里曼，M博克，S卡茨达，A克诺尔，JP施塔什，S沃尔费尔，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]