7-新戊基黄嘌呤衍生物,它们的制备和包含有它们的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）所代表的一类７－新戊基黄嘌呤衍生物，＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↓［１］＝Ｈ；直链或支链Ｃ↓［１－６］烷基或其取代烷基；苄基或取代苄基；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［８］可以相同或不同，分别是Ｈ；直链或支链Ｃ↓［１－６］烷基或其取代烷基；苄基或取代苄基；芳基或取代芳基；及其代谢前体化合物和它们的药用盐，包括它们的制备和由它们组成的药物组合物。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及式(Ⅰ)所示的7-新戊基衍生物类化合物 其中，R1＝H;可任选取代的直链或支链C1-6烷基;可任选取代的苄基;R3和R8，可以相同或不同，分别是H;可任选取代的直链或支链C1-6烷基;可任选取代的苄基，可任选取代的芳基;它们的代谢前体化合物及其式(Ⅰ)化合物的药用盐，它们都具有与茶碱类似的活性，并且适用于治疗支气管痉挛。人们很久以前就已经认识到取代黄嘌呤的支气管扩张效应。最近，进行了几项调查研究，旨在挑选出比茶碱有更佳的活性和选择性的黄嘌呤衍生物。文献已报道了各种取代的黄嘌呤衍生物，以及它们的药物活性，如，美国专利NO.4，544，566(1985.10.1)。现在已发现在氮7位上有新戊基取代的黄嘌呤衍生物能产生支气管扩张效应，这一活性可以与上文提到的专利中所报到的类似物相比美。本专利技术的化合物不产生任何中枢兴奋作用，因此，可以有效地用于治疗气喘。另外，本专利技术所述化合物-与黄嘌呤类似物相比-具有惊人的长效药物作用活性。具体地说，本专利技术包括式(Ⅰ)所代表的黄嘌呤衍生物。 其中，R1＝H;可取代的支链或直链C1-6烷基;取代的苄基或苄基;R3和R8，可以相同或不同，分别是H;可取代的直链或支链C1-6烷基;苄基或取代苄基，芳基或取代芳基;及其代谢前体化合物和式(Ⅰ)化合物的药用盐。根据本专利技术，较好的直链或支链C1-6基团是;甲基，乙基，丙基，丁基，异丁基，仲丁基，和2-甲基丁基。芳基最好是苯基。较好的取代基团是;羟基，卤素，C1-C3烷氧基。很显然，从通式(Ⅰ)可知，如果分子中含有一个或多个手性中心，本专利技术也包含了由此衍生出来的对映异构体和/或非对映异构体。根据本专利技术，更佳的产物是1-甲基-3-甲基-7-新戊基-黄嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中，R1＝甲基;R3＝甲基;R8＝H);1-甲基-3-苄基-7-新戊基-黄嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中R1＝甲基;R3＝苄基;R8＝H);1-甲基-7-新戊基-黄嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中，R1＝甲基，R3＝R8＝H);1-正丙基-3-苯基-7-新戊基-黄嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中，R1＝正丙基;R3＝苯基;R8＝H);1-甲基-3甲基-7-新戊基-8-甲基-黄嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中，R1＝R3＝R8＝甲基);1-甲基-3-异丁基-7-新戊基-黄嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中，R1＝甲基;R3＝异丁基;R8＝H);3-(2-甲基)丁基-7-新戊基-8-正丙基-黄嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中，R1＝H;R3＝(2-甲基)丁基;R8＝正丙基);3-甲基-7-新戊基-黄嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中，R1＝H;R3＝甲基;R8＝H);3-正丙基-7-新戊基-黄嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中，R1＝H;R3＝正丙基;R8＝H);1-甲基-3-(2-甲基)丁基-7-新戊基-8-甲基-黄嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中，R1＝甲基;R3＝(2-甲基)丁基;R8＝甲基);1-甲基-3-苯基-7-新戊基-黄嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中R1＝甲基;R3＝苯基;R8＝H);1-正丙基-3-(2-甲基)丁基-7-新戊基-8-甲基-黄嘌呤(通式(Ⅰ)化合物，其中R1＝正丙基;R3＝(2-甲基)丁基;R8＝甲基);1-正丙基-3-甲基-7-新戊基-黄嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中R1＝正丙基、R3＝甲基;R8＝H;)1-新戊基-7-新戊基-黄嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中R1＝新戊基;R3＝R8＝H)1-甲基-7-新戊基-8-甲基-黄嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中，R1＝R8＝甲基;R3＝H)1-甲基-3-(3-羧基-丙酰氧)甲基-7-新戊基-黄嘌呤(式(Ⅰ)所示化合物，其中R1＝CH3;R8＝H;R8＝3-羧基-丙酰氧-甲基)本专利技术的化合物可以通过式(Ⅱ)所示化合物的碱性盐 (其中R1，R3，R8与上文定义相同，R3＝H除外)与新戊基卤在适当的溶剂中反应而得到。所述式(Ⅰ)化合物的代谢前体化合物是指这样一类化合物，它们在被服用后，可被转化为显示药理活性的式(Ⅰ)化合物，根据上述意义，举例来说，代谢前体化合物是式(Ⅰ)化合物(R3＝H)的相应的N-酰基-衍生物(如3-羧基-丙酰基-)或N-酰氧甲基-衍生物，(如N，N-二甲基甘氨酰氧甲基或3-羧基-丙酰氧-甲基)。式(Ⅰ)所示化合物(R3＝H)可以由对应的N3-苄基衍生物在适当的溶剂(如苯，甲苯，氯仿，二氯甲烷，等等)中通过催化还原或用路易斯酸(如无水氯化铝)处理，而高收率地得到，或者通过对应的N3-苄基衍生物的催化脱苄得到。如果本专利技术的化合物在R1或R3上有烷基或苄基存在，它们可以从相应的未取代衍生物开始，用氢氧化物或氢化物盐化，并在适当的溶剂中用烷基卤或苄基卤处理得到。式(Ⅰ)所示化合物最后可以通过式(Ⅱ)化合物(此处R3不是H)与新戊基卤在相转移催化剂存在下反应得到。本专利技术所涉及的化合物或它们的药用盐(如果式(Ⅰ)中R3＝H，最好是该化合物的钠盐或钾盐)可以作为适当的药物组合物，通过口服、直肠、非肠胃、吸服。或经皮给药等途径给药。该药物组合物，可以包含赋形剂，其存在形式可以是片剂，小瓶，糖浆，滴剂，气雾剂，栓剂，凝胶，软膏，缓释制剂，等等。服药剂量明显地依赖于所用化合物本身，给药途径，和治疗对象，在各种情况下根据常见具体指标而选用。例如，对于人来说，口服本专利技术的化合物的剂量范围是100～1500毫克时，结果比较满意。实例1.1-甲基-3-甲基-7-新戊基-黄嘌呤将茶碱(18克，0.1mols)溶于N，N-二甲基甲酰胺(200ml)中，加入在石蜡油中的50%NaH(4.8克，0.1mols)。大约半小时过后，滴入新戊基溴(15.2g;0.1mols)，并将所得混和物130℃加热8小时。真空蒸除溶剂，把残余物溶于水并用二氯甲烷萃取。有机层浓缩至干，所得残渣用环己烷结晶，熔点为120°～121℃。产物的化学结构通过元素分析和NMR数据得到证明。1-甲基-3-苄基-7-新戊基-黄嘌呤将1-甲基-3-苄基-黄嘌呤(16.4g，0.04mols)溶于N，N-二甲基甲酰胺中(160ml)，加入50%NaH(1.8g)使之成盐，并加入新戊基溴(6.04g;0.04mols)。所得混和物在130℃加热6小时，蒸除溶剂，残渣溶于水并用二氯甲烷萃取。有机层浓缩至干，残渣用异丙醚溶解，并过滤，得到目的化合物，熔点109-111℃。1-甲基-7-新戊基-黄嘌呤方法A(用Pd/C催化还原)1-甲基-3-苄基-7-新戊基-黄嘌呤(4g)溶于冰醋酸(100ml)中，加入10%Pd/C(2g)，并在60℃和3个大气压下氢化。5小时后氢化完全;过滤出溶剂并蒸发至干。残余物用乙醚溶解，过滤，并溶于稀的NaOH溶液。过滤所得混和物，并用0.1N盐酸沉淀，得到目的化合物，熔点209-211℃方法B(用AlCl3处理)向在甲苯(50ml)中的1-甲基-3-苄基-7-新戊基-黄嘌呤(8g)溶液中，在冷却和搅拌下加入无水AlCl3(8g)。所得溶液在60℃搅拌1小时，加入冷水，并搅拌2小时，真空下过滤得到目的化合物。溶点209-211℃元素分析和NMR数据核实了化学结构。生物活性急性病毒给18小时禁食的瑞士雄鼠(体重20g)口服本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）所代表的７－新戊基黄嘌呤衍生物，其代谢前体或式（Ⅰ）化合物的药用盐＊＊＊（Ⅰ）其中，Ｒ↓［１］＝Ｈ，直链或支链的Ｃ↓［１－６］烷基或取代的直链或支链Ｃ↓［１－６］烷基；苄基或取代苄基；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［８］可以相同或不同，分别可以是Ｈ；直链或支链Ｃ↓［１－６］烷基或取代的直链或支链Ｃ↓［１－６］烷基；苄基或取代苄基；芳基或取代芳基，及其代谢前体化合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：埃米利欧托亚，格瑞斯诺布那齐，
申请(专利权)人：梅尔西药品生物化学研究公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]