作为钠通道调节剂的２－吡啶甲酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物，还涉及其可药用盐和溶剂化物，涉及其制备工艺、其制备中使用的中间产物和含有此类化合物的组合物以及此类化合物用于治疗疼痛的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及吡啶衍生物。更特别地，本专利技术涉及经杂芳基取代的N-[6-氨基-5-芳基-吡啶-2-基]-甲酰胺衍生物及其制备工艺、用于其制备中的中间产物、含有此类衍生物的组合物以及此类衍生物的用途。本专利技术的吡啶衍生物是钠通道调节剂，其具有多种医疗用途，特别是在对疼痛的治疗中。更特别地，本专利技术的吡啶衍生物是NaV1.8调节剂。本专利技术的优选的吡啶衍生物对NaV1.8通道的亲和性比它们对NaV1.5通道和河豚毒素-敏感型钠通道(TTX-S)的亲和性更高。NaV1.8通道是电压控制的钠通道，其在伤害感受器(nociceptors)中表达，伤害感受器是负责传导疼痛刺激的传感神经元。大鼠的通道和人的通道已分别于1996年和1998年被克隆(Nature 1996；379：257-262；Pain1998(Nov)；78(2)：107-114)。NaV1.8通道以前被称为SNS(传感神经元特异性)和PN3(周边神经3型)。NaV1.8通道是非典型的，因为其显示对河豚鱼毒素——河豚毒素的阻断效果的抗性，这被认为是背根节神经元记录到的、慢电压控制的且是河豚毒素抗性的(TTX-R)的钠电流的基础。与NaV1.8通道最接近的分子是NaV1.5通道，其是心脏钠通道，它们享有大约60％的同源性。NaV1.8通道在背根节(DRG)的“小细胞”中表达最高。它们被认为是C-δ和A-δ细胞(它们是可能的多型伤害感受器或疼痛传感器)。在正常条件下，NaV1.8通道不在DRG神经元亚群之外的其它地方表达。NaV1.8通道被认为有助于DRG敏感过程以及神经损伤导致的过度兴奋(hyperexcitability)。对NaV1.8通道的抑制性调节旨在降低伤害感受器的兴奋性，这通过防止其参与兴奋过程来实现。研究已显示，NaV1.8的敲除导致迟钝的疼痛表型，主要是针对炎性攻击(A.N.Akopian et al.，Nat.Neurosci.1999；2；541-548)，并且，NaV1.8的敲低(knockdown)降低了疼痛行为，在该情况下，是神经性疼痛(J.Laiet al.，Pain，2002(Jan)；95(1-2)：143-152)。Coward et al.和Yiangou et al.已-->显示，NaV1.8看起来在疼痛病况下表达(Pain.2000(March)；85(1-2)：41-50和FEBS Lett.2000(Feb 11)；467(2-3)：249-252)。研究还显示，NaV1.8通道在与背和牙髓(back and tooth pulp)相关的结构中表达，有证明表明其在灼痛(causalgia)、炎性肠病况和多发性硬化中具有作用(Bucknill et al.，Spine.2002(Jan 15)；27(2)：135-140：Shembalker et al.，Eur J Pain.2001；5(3)：319-323：Laird et al.，J Neurosci.2002(Oct 1)；22(19)：8352-8356：Black et al.，Neuroreport.1999(Apr 6)；10(5)：913-918和Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2000：97：11598-11602)。已知有若干钠通道调节剂可用作为抗痉挛剂或抗抑郁剂，例如卡巴咪嗪、阿密曲替林、拉莫三嗪和利鲁唑，所有这些都靶向河豚毒素敏感型(TTX-S)的钠通道。但此类TTX-S剂具有剂量限制性副作用，包括眩晕、共济失调和嗜眠，这主要是脑中TTX-S通道的作用导致的。WO-A-2006/011050讨论了6-氨基-2-氨基羰基-5-苯基-吡啶衍生物。本专利技术的一个目的是提供新的NaV1.8通道调节剂，这是良好的候选药物。优选的化合物应当与NaV1.8通道强效结合，同时对其它钠通道(特别是NaV1.5和TTX-S通道)的亲和性几乎没有，并且显示出作为NaV1.8通道调节剂的功能活性。它们应当从胃肠道被良好吸收、代谢稳定并且具有有利的药代动力学性质。它们应当无毒，并且展现极少的副作用。此外，理想的候选药物将以稳定的、非吸湿性的且易于配制的物理形式存在。本发明的优选的吡啶衍生物具有对NaV1.8通道的选择性(较之NaV1.5和河豚毒素敏感型(TTX-S)钠通道而言)，这使得副作用方面得以改善。因此，本专利技术的吡啶衍生物可用于治疗宽范围的病症，特别是疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛、伤害感受性疼痛(包括术后疼痛)和混合疼痛类型，其涉及内脏、胃肠道、头颅结构、肌肉骨骼系统、脊柱、泌尿生殖系统、心血管系统和CNS，包括癌症疼痛、背和口面疼痛。可用本专利技术的吡啶衍生物治疗的其它病况包括：多发性硬化、神经退行性病症、肠易激综合征、骨关节炎、风湿性关节炎、神经病理性病症、功能性肠病、炎性肠病、痛经相关的疼痛、骨盆疼痛、膀胱炎、胰腺炎、-->偏头痛、丛集性和紧张性头痛、糖尿病性神经病、周边神经性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、灼痛和下尿路功能障碍的病况。本专利技术提供了式(I)的吡啶衍生物：或其可药用盐或溶剂化物，其中：R1选自：(i)苯基，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基每个独立选自卤、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基和二-((C1-C4)烷基)氨基；和(ii)5元杂芳基基团，其包含(a)1至4个氮原子或(b)一个氧或一个硫原子以及1或2个氮原子，并且，其中杂芳基基团任选被选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基和二-((C1-C4)烷基)氨基的一个取代基取代；并且R1不是咪唑基、噁唑基或1，2，4-三唑基；Ar是：其中，→表示与吡啶环连结的点；每个R2独立地是(C1-C4)烷基、OR4、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基或卤；n是0至4；m是0至7；p是0至3；-->R3是氢、(C1-C4)烷基、OR4、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氰基或卤；R4是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物　＊＊＊　（Ⅰ）　或其可药用盐或溶剂化物，其中　Ｒ↑［１］选自：　（ｉ）苯基，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基每个独立选自卤、氰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基、卤代（Ｃ↓［ １］－Ｃ↓［４］）烷基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基氨基和二－（（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基）氨基；和　（ｉｉ）５元杂芳基基团，其包 含（ａ）１至４个氮原子或（ｂ）一个氧或一个硫原子以及１或２个氮原子，并且，其中所述杂芳基基团任选经选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基氨基和二－（（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基）氨基的一个取代基取代；并且Ｒ↑［１］不是咪唑基、噁唑基或１，２，４－三唑基；　Ａｒ是　＊＊＊　 其中，→表示与吡啶环连结的点；　每个Ｒ↑［２］独立地是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、ＯＲ↑［４］、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、氰基或卤；　ｎ是０至４；　ｍ是０至 ７；　ｐ是０至３；　Ｒ↑［３］是氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、ＯＲ↑［４］、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、氰基或卤；　Ｒ↑［４］是氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］ ）烷基、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、Ｈｅｔ↑［１］－或Ｈｅｔ↑［１］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基－；和　Ｈｅｔ↑［１］是包含一个氧原子的饱和５元或６元杂环。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-5-3 60/915,745;US 2007-8-23 60/957,5361.式(I)化合物
或其可药用盐或溶剂化物，其中
R1选自：
(i)苯基，其任选被一个或多个取代基取代，所述取代基每个独立选
自卤、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)
烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基和二-((C1-C4)烷基)氨
基；和
(ii)5元杂芳基基团，其包含(a)1至4个氮原子或(b)一个氧或
一个硫原子以及1或2个氮原子，并且，其中所述杂芳基基团任选经选自
(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、(C1-
C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基和二-((C1-C4)烷基)氨基的一个取代
基取代；并且R1不是咪唑基、噁唑基或1，2，4-三唑基；
Ar是
其中，→表示与吡啶环连结的点；
每个R2独立地是(C1-C4)烷基、OR4、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、卤代
(C1-C4)烷基、氰基或卤；
n是0至4；
m是0至7；
p是0至3；
R3是氢、(C1-C4)烷基、OR4、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)
烷基、氰基或卤；
R4是氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、
(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基、Het1-或Het1(C1-C4)烷基-；和
Het1是包含一个氧原子的饱和5元或6元杂环。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R1选自：
(i)苯基，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤、氰
基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)
烷基；或
(ii)5元杂芳基，其选自吡唑基、异噁唑基、噁二唑基和1，2，3-三唑
基，其中每个任选经(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)
烷基取代。
3.权利要求1或2的化合物或其可药用盐或溶剂化物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：沙兰杰特考尔巴格尔，卡尔理查德吉普森，马克伊恩坎普，柯德克普恩斯尔德，布兰达鲁兹亚斯坦曼，史蒂芬马丁丹顿，孟拉尼苏珊格罗索普，
申请(专利权)人：辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]