作为快速解离的多巴胺２受体拮抗剂的４－烷氧基哒嗪衍生物制造技术

本发明专利技术涉及作为快速解离的多巴胺２受体拮抗剂的（１－苄基哌啶－４－基）－（４－烷氧基哒嗪－３－基）胺（式Ⅰ化合物），这些化合物的制备方法，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物。这些化合物可以作为药物，通过发挥抗精神病作用而没有运动性副作用，用于治疗或预防中枢神经系统障碍，例如精神分裂症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为快速解离的多巴胺2受体拮抗剂的(1-千基哌啶-4-基)-(4-烷氧基哒。秦-3-基)胺，这些化合物的制备方法，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物。这些化合物可作为药物，通过发挥抗精神病作为而没有运动性副作用，用作治疗和预防中枢神经系统障碍，例如精神分裂症。
技术介绍
J.Med.Chem.(1999),42(4),730-741公开6誦苯基-N--3-哒。秦胺及类似化合物作为乙酰胆碱酯酶抑制剂。Farmaco, vol.35, No. 11, 1980, P.951-964 乂>开了具有多巴胺能活性的取代的N--2-氨基嘧啶，即，所公开的大多数化合物在多巴胺D2受体处是激动剂。因为没有一种试验的化合物拮抗由随后服用的阿朴吗啡诱发的刻板4亍为，它们也可以:帔认为缺乏多巴胺受体阻断性质。本专利技术的化合物的不同在于存在一个哒。秦而不是嘧啶部分，并意外地发现它们在多巴胺D2受体处发挥拮抗作用。专利技术的描述精神分裂症是影响约1%人口的一种严重的慢性心理疾病。在生命的较早期临床症状明显， 一般在青春期或成年早期出现。精神分裂症的症状通常,皮分成阳性症状，包括幻觉、妄想和思想错乱，以及阴性症状，包括社交退缩、情感减退、言语贫乏和快感缺乏。此外，精神分裂症患者遭受^人知缺陷，例如注意力和记忆减退之苦。该病的病因仍不清楚，但已假设异常的神经递质作用是精神分裂症症状的原因。最常考虑的是多巴胺能假设，该假设提出多巴胺传递活性过高是在精神分裂症患者中观察到的阳性症状的原因。这一假设是以观察到增强多巴胺的药物，例如苯丙胺或可卡因，可以诱发精神病，以及在抗精神病药物的临床剂量与其阻断多巴胺D2受体的效力之间存在的相关关系为基础。所有市售的抗精神病药物均通过阻断多巴胺D2受体发挥其对抗阳性症状的效力。除了临床效力以外，抗精神病药的主要副作用，例如锥体外系综合 症(EPS)和迟发性运动障碍，似乎也与多巴胺拮抗作用有关。这些致 人虚弱的副作用在使用典型的或第 一代抗精神病药物(例如氟哌啶醇) 时出现得最频繁。在使用非典型的或第二代抗精神病药(例如利哌酮， 奥氮平)时它们较不显著，而在使用被认为是原型非典型抗精神病药氯 氮平时，甚至基本上不出现。在用来解释伴随非典型抗精神病药观察到的EPS低发生率而提出的不同的理论之中， 一个理论在过去15年中获 得广泛关注，这就是多受体假设。该假设得自受体结合性研究，很多非 典型的抗精神病药，除多巴胺D2受体之外，还与各式各样其它的神经 递质受体相互作用，特别是与5-鞋色胺5-HT2受体相互作用，而典型的 抗津青神病药如氟哌咬醇则更选4奪性地与D2受体相互作用。这一理"i仑近 年来受到挑战，因为所有主要的非典型抗精神病药在临床相关剂量下都 完全占据了 5-幾色胺5-HT2受体，但在诱发运动性副作用方面仍然不同。 作为对多受体々是设的替4戈，Kapur和Seeman( "Does fast dissociation from the dopamine D2 receptor explain the action of atypical antipsychotics A new hypothesis", Am. J. Psychiatry 2001, 158:3 p.360-369 )提出，非典型 抗精神病药与典型抗精神病药可以根据它们从多巴胺D2受体上解离的 速率来区分。从D2受体上快速解离会使抗精神病药更适应生理多巴胺 传递，产生抗精神病作用而没有运动性副作用。这一假设在考虑氯氮平 和喹硫平时特别有说服力。这两种药物具有最快的从多巴胺D2受体解 离的速率，并且在人类中诱发EPS的危险最低。相反，典型的抗精神病 药伴随着EPS的高患病率，是解离最慢的多巴胺受体拮抗剂。因此，根 据它们从多巴胺D2受体解离的速率鉴定新药物似乎是一种提供新的非 典型抗精神病药的正确战略。另一目标是将快解离性质与对多巴胺D2 受体的选择性相结合。当今的非典型抗精神病药的多受体特点被认为是 其它副作用(例如增重和糖尿病)的原因。寻找选择性的D2拮抗剂作 为一种途径已经被忽略一段时间，但我们相信，在临床中使用更具选择 性的化合物可以减小伴随当今非典型抗精神病药的代谢障碍的发生率。本专利技术的目的是提供作为快解离的多巴胺2受体拮抗剂的新化合 物，它们具有以上解释的优越的药理特性，特别是运动性副作用降低， 以及与其它受体相互作用轻微或者可以忽略，从而降低发生代谢性障碍的危险。这一目标通过本专利技术的新的式(I)化合物，其可药用盐和溶剂化物及立体异构形式得以实现R是氢或Cw烷基；W是苯基；被各自独立选自卣素，氰基，C"烷基，Cw烷氧基，全氟Cw烷基和全氟Cw烷氧基的1、 2或3个取代基取代的苯基；噻吩基；被选自卣素和Cw烷基的1或2个取代基取代的噻吩基；C"烷基；被羟基、(:3-8环烷基或(35-7环烯基取代的Cw烷基；R2是氬或C"烷基；R 是氢，卣素，Cw烷基，三氟曱基或氰基；W是卤素，三氟甲基或氰基；和R5是氢，Cw烷基，C3—8环烷基，(33-8环烷基Cw烷基或全氟Cw烷基。本专利技术化合物是快速解离的D2受体拮抗剂。这一性质使得本专利技术化合物特别适合作为药物，用于治疗或预防精神分裂症，精神分裂症样障碍，分裂情感性障碍，妄想性精神障碍，简短精神病性障碍，共有精神病性精神障碍，由一般性医学状况造成的精神病性精神障碍，物质诱发的精神病性精神障碍，未定型的精神障碍，伴随痴呆的精神障碍，重症抑郁障碍，心境恶劣障碍，经前焦虑症，未定型的抑郁障碍，双相I型障碍，双相n型障碍，环性气质障碍，未定型的双相障碍，由于一般性医学状况产生的心境障碍，物质诱发的心境障碍，未定型的心境障碍，广泛性焦虑障碍，强迫症，惊恐症，急性应激障碍，创伤后应激障碍，精神发育迟緩，综合性精神发育障碍，注意力缺陷障碍，注意力缺陷/其中6多动障碍，破裂性行为障碍，偏执狂型人格障碍，精神分裂型人格障碍， 分裂型人格障碍，抽搐障碍，图雷特综合症，物质依赖性，物质滥用， 物质戒断症，拨毛发踌。本领域技术人员能够根据后文的实验部分中提供的实验数据选择 化合物。对化合物的任何选择均被包括在本专利技术之内。第一组化合物涉及式(I)化合物，其中R和W是氢，R"是氯，R5是Ci_6坑基。第二组化合物涉及式(I)化合物，其中R和W是氬，W是三氟甲基，R5是Cw烷基。第三组式(I)化合物是其中W为氢或甲基的化合物。在式(I)化合物及其立体异构形式之中，最有意义的是例如以下化合物(6-氯-4-甲氧基哒嗪-3-基)- 胺(El);(6-氯-4-曱氧基哒漆-3-基)-胺(E2 ); (6_氯_4-曱氧基哒。秦-3-基)-胺(E3 ); (4-曱氧基-6-三氟甲基哒。秦-3-基)-胺(E4 );(4-甲氧基-6-三氟甲基哒嗪-3-基)-胺(E5 );(4-曱氧基-6-三氟甲基哒嗪-3-基)( 3,4-二氟曱基节基)哌啶-4-基〗胺(E6 );(4-曱氧基-6-三氟曱基哒嗪-3-基)-胺(E7 )。在整个本申请中，术语"Cw烷基"当单独使用或在诸如"d-4烷氧 基"、"全氟d—4烷基"、"二CL4烷基氨基"等词中组合使用时，包括甲基、乙基、丙基、丁基、l-甲基丙基、l,l-二甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物　　＊＊＊　（Ⅰ）　　或其可药用的盐或溶剂化合物，或其立体异构形式，其中　　Ｒ是氢或Ｃ↓［１－６］烷基；　　Ｒ↑［１］是苯基，被１、２或３个彼此独立地选自卤素、氰基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、全氟Ｃ↓［１－４］烷基和全氟Ｃ↓［１－４］烷氧基的取代基取代的苯基，噻吩基，被１或２个选自卤素或Ｃ↓［１－４］烷基的取代基取代的噻吩基，Ｃ↓［１－４］烷基，或被羟基、Ｃ↓［３－８］环烷基或Ｃ↓［５－７］环烯基取代的Ｃ↓［１－４］烷基；　　Ｒ↑［２］是氢或Ｃ↓［１－６］烷基；　　Ｒ↑［３］是氢，卤素，Ｃ↓［１－４］烷基，三氟甲基或氰基；　　Ｒ↑［４］是卤素，三氟甲基或氰基；和　　Ｒ↑［５］是氢，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［３－８］环烷基，Ｃ↓［３－８］环烷基Ｃ↓［１－４］烷基或全氟Ｃ↓［１－４］烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：GJ麦克唐纳，JM巴托洛姆尼布雷达，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]