下式（１）所示氨基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐用作ＶＥＧＦ受体拮抗剂，特别是用作ＶＥＧＦ相关疾病的治疗药物，式（１）中，Ｒ↑［１］为氢原子、Ｃ↓［１－６］烷基等，Ｒ↑［２］为氢原子、Ｃ↓［１－６］烷基等，Ｒ↑［３］为Ｃ↓［８－２５］烷基等，Ｒ↑［４］为氢原子、ＯＲ↑［９］或ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１０］（这里Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］为氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基），Ａ为Ｓ（Ｏ）↓［ｑ］Ｒ↑［１５］（这里ｑ为０、１或２，Ｒ↑［１５］为Ｃ↓［１－６］烷基、苯基Ｃ↓［１－３］烷基或（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＯＲ↑［１６］（ｍ为２或３，Ｒ↑［１６］为氢原子或甲氧基甲基）等，Ｘ为Ｏ、单键、ＣＨ＝ＣＨ或ＮＲ↑［２７］（Ｒ↑［２７］为氢原子或叔丁氧羰基），Ｙ为Ｏ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ或ＮＲ↑［２８］（Ｒ↑［２８］为氢原子或叔丁氧羰基），ｎ为０－１５的整数。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及阻碍血管内皮细胞特异性增殖因子VEGF与受体结合的VEGF受体拮抗剂。本申请以向日本的专利申请(特愿平11-188271和特愿平11-188272)为基础，该日本申请的记载内容可作为本说明书的一部分。
技术介绍
VEGF(血管内皮细胞增殖因子)是对血管内皮细胞有极高特异性的增殖因子，VEGF与其受体在生长发育、胎盘形成等生理性血管生成中担负着重要职责。据报道(Advances in Cancer Research，第67卷，第281页-第316页，1995年)VEGF的受体有Flt-1(类似于fms的酪氨酸激酶)和KDR(包含激酶插入域的受体)。VEGF与其受体不仅在生理性血管生成中担负着重要职责，而且在糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、实体肿瘤(Advances inCancer Research，第67卷，第281页-第316页，1995年)等疾病中所见到的病理性血管生成中也担负着重要职责，推测其与这类疾病的发展有着深刻的关系。另外，已知VEGF与其受体不仅与生理性血管生成相关，而且与血管渗透性亢进也有关联。推测VEGF引起的血管渗透性亢进与癌性腹水潴留、缺血再灌注损伤时的脑水肿(J.Clin.Invest.，第104卷，第1613页-第1620页，1999年)等疾病症状有关。因此，认为阻碍VEGF与其受体结合的物质，对于与VEGF引起的病理性血管生成相关的各种疾病的治疗以及与VEGF引起的血管渗透性亢进相关的疾病症状的改善是有用的。专利技术的公开本专利技术的目的是提供一种用作VEGF受体拮抗剂的化合物，该受体拮抗剂用于治疗与VEGF引起的血管生成相关的各种疾病以及改善与VEGF引起的血管渗透性亢进相关疾病的症状。本专利技术的化合物为下式(1)所示氨基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐 {式(1)中R1为氢原子或C1-6烷基；R2为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基C1-3烷基、苯基C1-3烷基、CH2CO2R5(这里R5为氢原子或C1-6烷基)或CH2CON(R6)R7(这里R6和R7分别为氢原子或C1-6烷基)所示基团；R3为C8-25烷基、(CH2)pCO2R11(这里p为1-20的整数，R11为氢原子或C1-6烷基)所示基团或(CH2)3CONHCH(R12)CONHR13所示基团；R4为氢原子、OR9或CO2R10(这里R9和R10分别为氢原子或C1-6烷基)所示基团；A为S(O)qR15所示基团、下式(2) 所示基团、或下式(3) 所示基团；X为O、单键、CH＝CH或NR27(这里R27为氢原子或叔丁氧羰基)所示基团；Y为O、CONH、NHCO或NR28(这里R28为氢原子或叔丁氧羰基)所示基团；n为0-15的整数(条件是，X不为CH＝CH时，n不为0)}。实施专利技术的最佳形式本专利技术中，C1-6烷基指碳原子数为1-6的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1-乙基丁基等。C3-8环烷基C1-3烷基指被碳原子数为3-8的环烷基取代的碳原子数为1-3的直链或支链烷基，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基等。C8-25烷基指碳原子数为8-25的直链或支链烷基，例如辛基、7-甲基辛基、7，7-二甲基辛基、十八烷基、17-甲基十八烷基、17，17-二甲基十八烷基、二十五烷基、23-甲基二十四烷基、22，22-二甲基二十三烷基等。C1-20烷基指碳原子数为1-20的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、癸基、9-甲基癸基、9，9-二甲基癸基、二十烷基等。苯基C1-3烷基指被苯基取代的碳原子数为1-3的直链或支链烷基，例如苯甲基、2-苯基乙基、3-苯基丙基等。本专利技术中药学上可接受的盐的例子有与硫酸、盐酸、磷酸等无机酸形成的盐，与乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸等有机酸形成的盐，与三甲胺、甲胺等胺形成的盐，与钠离子、钾离子、钙离子等金属离子形成的盐等。本专利技术所涉及的化合物中存在具有同质多晶的物质，本专利技术包括任何结晶形态。式(1)中，优选A为S(O)qR15(这里q和R15与上述含义相同)所示基团或下式(5) (式中R17、R18和Y’与上述含义相同)所示基团；更优选SR15(这里R15与上述含义相同)所示基团或式(5)中R17为CO2R19(这里R19与上述含义相同)所示基团，R18为氢原子的基团。最优选A为SR15(这里R15为C1-6烷基)所示基团或式(5)中R17为CO2H，R18为氢原子的基团。式(1)中，优选R2为氢原子或C1-6烷基。式(1)中，优选R3为碳原子数8-25的直链或支链烷基，更优选碳原子数为14-22的烷基，最优选碳原子数为18的烷基。式(1)中，优选R4为氢原子。式(1)中，优选CO2R1基团在下式(4)所示位置， 更优选式(4)中A在下式(6)所示位置。 优选X为O或单键，更优选单键。优选Y为O。优选n为1或2。因此，本专利技术的优选化合物可从上述优选取代基的组合中选择。本专利技术的化合物可以通过下述反应式所示方法进行制造。1)A为S(O)qR15所示基团时式中的记号与上述含义相同，A＇为S(O)qR15，halo为卤素原子，R为除去氢原子的R2，R＇为叔丁基、对甲氧基苯甲基或二苯基甲基，R″为低级烷基。式(7)的化合物与式(8)的羧酸化合物缩合，得到式(9)所示的本专利技术化合物。缩合剂可以使用1--3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑之类通常在由胺和羧酸制造酰胺时所用的试剂。溶剂可以使用N，N-二甲基甲酰胺等对反应呈惰性的溶剂等。另外也可以用一般的方法将式(8)的羧酸变成酰基卤或混合酸酐之后，再在碱的存在下使其与式(7)的化合物反应，从而得到式(9)的本专利技术化合物。碱可以使用吡啶、三乙胺等。溶剂的例子有二氯甲烷等对反应呈惰性的溶剂。式(9)的化合物的酰胺基氢的取代在强碱的存在下进行，可以得到酰胺的氮原子被(R)修饰的式(10)的本专利技术化合物。这里的碱可以用氢化钠、氢化钾、氢化钙等。溶剂可以用N，N-二甲基甲酰胺等对反应呈惰性的溶剂等。可以在二氯甲烷等对反应呈惰性的溶剂中，使式(10)的化合物中R为CH2CO2R’的化合物在三氟乙酸等强酸的存在下反应，成为式(11)的羧酸化合物。使式(11)的羧酸化合物在缩合剂的存在下与式(12)的胺反应，可以得到式(13)的酰胺化合物。缩合剂可以使用1--3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑之类通常在由胺和羧酸制造酰胺时所用的试剂。溶剂可以使用N，N-二甲基甲酰胺等对反应呈惰性的溶剂等。在二氯甲烷等对反应呈惰性的溶剂中，使R1为叔丁基、X为N(CO2Bu-t)的式(1)的化合物在三氟乙酸等强酸的存在下反应，可以得到式(14)的化合物。在二氯甲烷等对反应呈惰性的溶剂中，使R1为叔丁基、Y为N(CO2Bu-t)的式(1)的化合物在三氟乙酸等强酸的存在下反应，可以得到式(15)的化合物。在甲醇等低级醇与四氢呋喃等极性溶剂的混合溶剂中，使A＇为S(CH2)mOCH2OMe的式(1)的化合物在盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸等酸的存在下反应，可以得到式(16)的化合物。R1为烷基、R4为烷氧羰基、或R3为烷氧羰基烷基的本专利技术化合物通过水解酯基的常本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式（１）所示氨基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐，＊＊＊ （１）｛式（１）中Ｒ↑［１］为氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［２］为氢原子、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－８］环烷基Ｃ↓［１－３］烷基、苯基Ｃ↓［１－３］烷基、ＣＨ↓ ［２］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［５］（这里Ｒ↑［５］为氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基）或ＣＨ↓［２］ＣＯＮ（Ｒ↑［６］）Ｒ↑［７］（这里Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］分别为氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基）所示基团；Ｒ↑［３］为Ｃ↓［８－２５］烷基、（ＣＨ↓［２ ］）↓［ｐ］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１１］（这里ｐ为１－２０的整数，Ｒ↑［１１］为氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基）或（ＣＨ↓［２］）↓［３］ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ↑［１２］）ＣＯＮＨＲ↑［１３］［这里Ｒ↑［１２］为氢原子或ＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１４］（这里Ｒ↑［１４］为氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基）所示基团；Ｒ↑［１３］为Ｃ↓［１－２０］烷基］所示基团；Ｒ↑［４］为氢原子、ＯＲ↑［９］或ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１０］（这里Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］分别为氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基）所示基团 ；Ａ为Ｓ（Ｏ）↓［ｑ］Ｒ↑［１５］［这里ｑ为０、１或２，Ｒ↑［１５］为Ｃ↓［１－６］烷基、苯基Ｃ↓［１－３］烷基或（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＯＲ↑［１６］（这里ｍ为２或３，Ｒ↑［１６］为氢原子或甲氧基甲基）所示基团］所示基团、下式（２） ＊＊＊ （２）［式中Ｒ↑［１７］为氢原子、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１９］、ＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２０］、ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２１］或ＣＨ＝ＣＨＣＯ↓［２］Ｒ↑［２２］（这里Ｒ↑［１９］、Ｒ↑［２０］、Ｒ↑［２１ ］和Ｒ↑［２２］分别为氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基）所示基团；Ｒ↑［１８］为氢原子或ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２３］（这里Ｒ↑［２３］为氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基）所示基团；Ｙ′为Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［２４］（这里Ｒ↑［２４］为氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基）；Ｚ为ＣＨ或Ｎ］所示基团、或下式（３）＊＊＊ （３）［式中Ｒ↑［２５］为氢原子或ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２６］（这里Ｒ↑［２６］为氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基）所示基团］所示基团；Ｘ为Ｏ、单键、ＣＨ＝ＣＨ或ＮＲ↑［２７］（这里Ｒ↑［２７ ］为氢原子或叔丁氧羰基）所示基团；Ｙ为Ｏ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ或ＮＲ↑［２８］（这里Ｒ↑［２８］为氢原子或叔丁氧羰基）所示基团；...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：和田久弥，浅沼肇，高山哲男，佐藤正和，山岸武弘，涩谷正史，
申请(专利权)人：大正制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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