包含全氟烷基的金属络合物在显影斑块、肿瘤和坏死的MR显影中作为造影剂的应用制造技术

本发明专利技术涉及包含全氟烷基的金属络合物在显影斑块、淋巴结、梗塞及坏死组织以及独立显影梗塞组织和肿瘤组织的ＭＲ显影中作为造影剂的应用，该金属络合物具有小于１０＃＋［－３］ｍｏｌ／ｌ的临界胶束形成浓度、大于１ｎｍ的流体动力学胶束直径（２Ｒｈ）、在血浆中大于１０ｌ／ｍｍｏｌ的质子驰豫性（Ｒ＃＋［１］）。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及包含全氟烷基的金属络合物在显影斑块、淋巴结、梗塞及坏死组织以及独立显影坏死组织和肿瘤组织的MR显影中作为造影剂的应用，该金属络合物具有小于10-3mol/l的临界胶束形成浓度、大于1nm的流体动力学胶束直径(2Rh)、在血浆中大于10l/mmol的质子驰豫性(R1)。已经表明，具有上述性质并且包含全氟烷基的金属络合物极为适合借助于MR显影独立地使斑块、肿瘤和坏死显影，而且同时还可覆盖梗塞及坏死显影的重要诊断区域。
技术介绍
动脉硬化是心脏最重要而且最频繁发生的病理学变化，其中血管变硬、变厚，而且丢失弹性和腔收缩性。在西方发达国家中，动脉硬化是最常见的死亡原因。血管壁的变化是由于脂质储留、结缔组织再生以及钙化导致的，产生管壁不稳定性的不规则扩散、血管狭窄，而且蓄积血栓块。病因是多种外原性和内原性病因或疾病，如压力过高、高脂血症、高纤维蛋白原血症、糖尿病、毒素、尼古丁、抗原-抗体复合物、炎症、缺氧、月经压力、年龄和家庭压力。这些病因或疾病导致血管内壁完整性的破坏，血管壁平滑肌细胞生长控制的破坏，并且使老化细胞组分分解。动脉硬化的治疗本身是不可能的，医疗努力的目标是通过降低风险因素来进行预防，例如使用脂质降低药物。动脉硬化的诊断在临床中通常主要是通过作为黄金标准的血管造影术来进行。然而，基于测量血管腔降低的所有方法都仅局限于疾病的早期阶段，该阶段的特征是正常血管腔情况下血管壁变厚(Glagov，S.，Zarins，C.K.Quantitating Atherosclerosis，InBond，M.G.；Insull，W.；Glagov，S.；Chandler，A.B.；Cornhill，J.F.(编辑).Clinical Diagnosis ofAtherosclerosis.Quantitative Methods of Evalutation.New YorkSpringer-Verlag，1983，11-35)。诊断分析血管壁和血管腔的另一个方法是静脉内或者经皮超声。磁核自旋共振断层扫描法(MRT)是现代、非侵入性的放射学方法，其使得对生理和病理结构的显影成为可能，并且同时具有非常良好空间和时间解析。在此情况下，使用在某些组织和器官中选择性浓集的特异性造影剂可大大增加诊断价值。在动脉硬化斑块中选择性浓集造影剂能够在早期检测疾病的部位和严重程度，并由此使得可以进行针对性的治疗和预防，而且对合适造影剂的研究因此更早开始。在美国专利4,577,636中公开了血卟啉衍生物作为用于检测动脉硬化斑块的造影剂。作为检测方法，可以使用闪烁法、放射法、荧光法，而且对于順磁性金属卟啉化合物，甚至可以使用NMR光谱法。順磁性离子例如是Gd、Cr、Co、Ni、Ag和Eu。这些化合物的缺陷是卟啉化合物蓄积在皮肤中，并且导致变色，这可持续高达数周。另外，它们导致光致敏作用。再者，长时间在体内储留，存在金属卟啉丢失金属的危险。在WO95/09856中，公开了用于斑块诊断和治疗的金属卟啉化合物(氘代卟啉化合物)。对于诊断方法，例如有MRI法。这些卟啉化合物也可导致皮肤的变色。在WO 95/09013中，公开了由特异性结合的多肽及金属络合物组成的缀合物。这些化合物也可结合在斑块上，并由此使得可以对斑块进行诊断和治疗。作为诊断方法，例如可以使用闪烁法、计算机断层扫描法和MRI。虽然试验证实了闪烁法，但缺乏对于MRI的数据。在美国专利5,807,536中公开了经标记的藻青素，其可用作斑块显影的造影剂。对于诊断方法，可以使用例如放射法、计算机断层扫描法、闪烁法、SPECT和MRI。从文献中可以知道多种用于梗塞及坏死显影的造影剂。早期在非侵入性方法如闪烁法或核自旋断层扫描法中使用造影剂进行了测试，以提高对梗塞及坏死的定位。文献中还有大量的报道试图使用卟啉化合物来显影坏死。然而，所达到的结果却是自相矛盾的。Winkelman和Hoyes在Nature，200，903(1967)中描述了锰-5，10，15，20-四(4-磺酸苯基)-卟啉(TPPS)选择性地累积在肿瘤的坏死部分中。然而，Lyon等人(Magn.Res.Med.4，24(1987))观察到锰-TPPS分散的身体中，特别是在肾、肝、肿瘤、以及小部分的肌肉中。在此情况下，有利的是在肿瘤中的浓度仅在第4天以及仅在作者将剂量由0.12mmol/kg增加至0.2mmol/kg后达到其峰值。因此，作者称TPPS在肿瘤中是非特异性的吸收。Bockhurst等人在Acta Neurochir 60，347(1994，同上)也报道MnTPPS选择性地结合肿瘤细胞。Foster等人(J.Nucl.Med.26，756(1985))发现111In-5，10，15，20-四(4-N-甲基-吡啶鎓)-卟啉(TMPyP)没有累积在坏死部分中，而是累积在活边缘层中。由以上可以推导，卟啉-组织相互作用是存在的，而且是明显的，但并不是必要的。在Circulation第90卷第4号部分21468页，摘要2512(1994)中，Ni等人报道他们用锰-四苯基-卟啉(Mn-TPP)和钆-间卟啉(Gd-MP)使梗塞区域显影。在国际专利申请WO95/31219中，在梗塞及坏死显影中使用了上述两种物质。作者Marchal和Ni写到(见实施例3)，对于化合物Gd-MP，梗塞-肾的金属含量高，类似于非梗塞器官中的含量，但是在梗塞组织中比心肌高9倍(实施例1)。令人惊奇的是，对于梗塞患者MRI中的信号强度与2.10或2.19情况中的健康组织相比更高。其他的金属卟啉描述在德国专利申请DE19835082(Schering AG)中。卟啉化合物趋于蓄积在皮肤中，这导致光致敏作用。致敏作用可持续数天，甚至数周。这在使用卟啉作为诊断试剂时是不期望的副作用。另外，卟啉的治疗指数非常低，这是因为例如对于Mn-TPPS，仅在剂量为0.2mmol/kg时才起作用，而LD50却已接近0.5mmol/kg。用于坏死及梗塞显影且不衍生于卟啉骨架的造影剂描述在DE1974403(Schering AG)、DE19744004(Schering AG)以及WO99/17809(EIPX)中。但是到目前为止，在坏死及梗塞显影中仍没有令人满意的化合物。在DE 19744003中公开了由核组成而且连接在1-3金属络合物上的寡聚物。在德国专利申请19744004中公开了用于坏死及梗塞显影的亲脂性金属络合物。这些化合物包括聚氨基聚羧酸、聚氨基聚膦酸、卟啉、texaphyrins、sapphyrins、和肽的金属络合物。在EPIX的专利申请WO 99/17809中公开了使用DTPA衍生物对坏死进行显影。最显著的化合物是羟甲基-DTPA的膦酸二酯的钆络合物(MS-325)。包含全氟烷基的金属络合物作为MRI显影的造影剂也是已知的。WO 97/26017(Schering)和WO 99/01161(Schering)公开了包含全氟烷基的金属络合物作为淋巴造影剂的应用。另外，WO 99/01161还描述了这些化合物对于显影血管空间(血池剂)的适用性。也有人描述了用于使用MR显影来单独显影肿瘤及坏死的造影剂。在EP 417870 A1中，公开了用于肿本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含全氟烷基的金属络合物在显影斑块的ＭＲ显影中作为造影剂的应用，该金属络合物具有小于１０↑［－３］ｍｏｌ／ｌ的临界胶束形成浓度、大于１ｎｍ的流体动力学胶束直径（２Ｒｈ）、在血浆中大于１０ｌ／ｍｍｏｌ的质子驰豫性（Ｒ↑［１］）。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰尼斯普拉策克，彼得马雷斯凯，乌尔里西尼德巴尔拉，贝恩德勒杜凯尔，汉斯约阿希姆魏因曼，贝恩德米塞尔维茨，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]