金属络合物及其氟化制造技术

本发明专利技术涉及利用18F通过氟连接到金属络合物标记生物分子的方法，其中金属络合物缀合到生物分子。本发明专利技术突出强调氢键(H-键)加入金属络合物支架，和如何能够用此提高氟化物加入的动力学。本发明专利技术也提供体内成像的药物组合物、试剂盒和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】金属络合物及其氟化 专利
本专利技术涉及利用1SF通过氟连接到金属络合物标记生物分子的方法，其中金属络 合物缀合到生物分子。本专利技术突出强调氢键（H-键）加入金属络合物支架，和如何能够用 此提高氟化物加入的动力学。本专利技术也提供体内成像的药物组合物、试剂盒和方法。 专利技术背景 用于得到适用于体内成像的放射示踪剂的生物分子1SF放射性标记为得到持断关注的 领域。虽然有很多方 法用1SF直接（单步骤）标记小分子，但这些方法一般不适合应用于肽（和较大大分子）。 氨基酸（例如，赖氨酸和精氨酸）的存在使通过亲核取代结合氟化物的标准策略变得困难， 这是由于： (i) 氟化物和这些氨基酸官能之间的氢键相互作用，因此，减小氟化物离子的亲核性； 和/或 (ii) 需要使用较高温度，这可导致肽/蛋白质结构降解或破坏。 改进的放射性氟化方法的无机化学方法已由Smith等回顾〇 W0 2009/079024 (McBride等）公开用1SF标记分子的"无机"方法，所述方法包括： a) 使1SF与金属反应，以生成1SF金属络合物；并且 b) 使1SF金属络合物结合到分子，以生成要给予受试者的一个或多个1SF标记分子。 W0 2009/079024教授，用于金属络合物的适合金属选自铝、镓、铟、镥和铊。 W0 2009/079024的实施例3提供螯合物-肽缀合物頂P 272的各种金属络合物的1SF标记： DOTA-Gln-Ala-Lys(HSG)-D-Tyr-Lys(HSG)-NH2IMP 272 其中D0TA=1，4, 7, 10-四氮杂环十二烷四乙酸， HSG=组胺琥珀酰氨基乙酰基。 报告的1SF放射性标记结果为：铟（24%)、镓（36%)、锆（15%)、镥（37%)和钇（2%)。 W0 2011/068965公开用1SF或19F标记分子的方法，所述方法包括使1SF或 19F和第 ΠΙΑ族金属的络合物结合到螯合部分，其中螯合部分缀合到分子，或者螯合部分以后结合 到分子。W0 2011/068965说明，第ΙΙΙΑ族金属（铝、镓、铟和铊）适用于F结合，但铝是优 选的。 McBride 等随后报告，Ga、In、 Zr、Lu和Y不结合頂P 272肽和铝络合物，并且替代金属（Ga、In、Zr、Lu和Y)的金属络合 物在水中不稳定。 更近来的公开文献集中在铝作为所选金属并优化所用铝螯合剂，因为铝-氟键是 最强的金属-氟键之一，并且AlFn络合物在体内稳定-。优选的螯合剂基于NODA系统，并且NODA-MPAEM用于缀合到生物分 子：然而，W0 2009/079024、W0 2011/068965和相关公布的现有技术方法确实有一些缺 占 . (a) 生成A1-1SF键的动力学需要用较高温度1SF放射性标记，并且很多生物分子为温度 敏感性； (b) 由于需要避免铝水解，1SF放射性标记这些金属络合物的pH范围（pH 3. 8至4. 2) 相对窄。由于酸敏感不稳定性或聚集风险，这将与所有的生物分子不相容。 因此，仍需要允许在温和条件下（例如，温度和pH)有效放射性氟化一定范围生物 分子的替代1SF放射性标记方法。这些方法理想适用于含水条件，因为1SF -般可作为水溶 液得到，并且一些生物分子可能不耐受有机溶剂。在含水或主要含水条件进行标记的能力 排除需要干燥氟化物，干燥氟化物一般是涉及"亲核取代"的传统1SF化学所需的。这 具有可进一步通过减少过程步骤简化1SF放射性氟化化学的益处。减少过程步骤，特别是减 少放射合成时间，具有使由于放射性衰变产量损失最大限度减小的益处。 本专利技术 本专利技术提供一种在以下条件下放射性标记生物分子（特别是肽）的通用方法： (i) 在较低温度（优选室温）； (ii) 在含水（或主要含水）条件； (iii) 在一定pH范围，可调节或适应匹配生物分子/肽的性质； (iv) 其中1SF标记的剂显示高体内稳定性。 专利技术人已发现，选择金属离子和螯合物支架二者均对设计高亲合性氟化物结合剂 关键。本专利技术的金属离子和金属络合物有数个优点： (a) 金属离子对在水中和在中间pH的氟化物显示高亲合性； (b) 金属中心具有优选的配位数和有限的氧化还原能力-这简化物类形成和化学； (c) 由氟化物离子代替的配位体的取代动力学快得足以（足够完全）在可利用时间接 纳氟化物（基于SF的半衰期），但得到的金属氟化物键强得足以使金属结合的氟化物不容 易在纯化中或在体内失去； (d) 用于1SF标记的前体是可容易合成和纯化的单一明确物类。 本专利技术的金属络合物的以上性质意味关注的非放射性金属络合物可缀合到生物 靶向部分，并且在1SF放射性氟化步骤之前根据需要纯化。由于上述原因，这相对于现有技 术方法有利。 不受理论限制，专利技术人相信，与相应未官能化（即，没有Y1侧基）前体金属络合物 比较，式（II)的非放射性前体金属络合物的Y1侧基具有对氟化物增加的亲合性。官能基 Y1包含氢键给体基团，预料其促进氟化物离子接近金属，因此提高_氟化物吸收速率， 并最终导致更快结合1SF。这进而提供更有效的生物分子1SF-放射性标记。 专利技术详述 在第一个方面，本专利技术提供一种成像剂，所述成像剂包含式I的1SF标记化合物：其中： 其条件为X1、X2和X 3至少之一为1SF ; Μ 为 Al3+、Ga3+、In3+、Sc3+、Y 3+、Ho3+、Er3+、Tm3+、Yb3+或 Lu 3+; Z1为三齿三胺螯合剂，其中所有3个胺给体结合到M，其中Z 1具有至少一个Y基团，也 任选具有与其共价缀合的Q基团； p为1、2或3 ; y为〇或1 ; Y独立为-(Α1) χ-Υ1或-(A ^ x-Y^Q，其中各A1独立为-CH 2-或-0-，其条件为Y不包含任 何键； 其中X为数值1至6的整数；并且 Y1 为-NHR a、-NH(CH2)2NHRa、-NH(CH 2)3NHRa、_(C=0)NHRa、-NH(C=0)R a、-NH(C=NH) NHRa、-0Ra、Y2基团或Y 3基团； Y2为：Y3为 Arg、Lys、Asn、Gin、Ser、Thr 或 Tyr ; 其中Ra独立为H、C i 4烷基、C 2 4烯基、C 2 4炔基、C 2 4烷氧基烷基或C i 4轻烷基； 并且其中各R1独立为C i 4烷基、C 2 4烷氧基烷基或C i 4轻烷基； 并且R2独立为H或C i 4烷基或Si (C i 4烷基）3; Q 为-L-; L为式-㈧的合成连接基，其中各个A独立为-CR2-、-CR=CR-、-C e C-、-CR2C02-、-C02CR2-、-NRC0-、-C0NR-、-CR=N-〇-、-NR (C=0) NR-、-NR (C=S) NR-、-S02NR-、-NRS02-、-CR20CR2-、_ CR2SCR2-、-CR2NRCR2-、C 4 8亚环杂烷基、C 4 8亚环烷基、-Ar-、-NR-Ar-、-〇-Ar-、-Ar- (CO)-、氛 基酸、糖或单分散聚乙二醇（PEG)结构单元， 其中各个R独立选自H、Q 4烷基、C 2 4烯基、C 2 4炔基、C 2 4烷氧基烷基或C i 4羟烷基； m为数值1至20的整数； 各个Ar独立为C5 12亚芳基或C 3 12亚杂芳基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种成像剂，所述成像剂包含式I的18F标记化合物：　　　　　(I)其中：X1、X2和X3独立为Br、Cl、19F或18F，其条件为X1、X2和X3至少之一为18F；M为Al3+、Ga3+、In3+、Sc3+、Y3+、Ho3+、Er3+、Tm3+、Yb3+或Lu3+；Z1为三齿三胺螯合剂，其中所有3个胺给体结合到M，其中Z1具有至少一个Y基团，也任选具有与其共价缀合的Q基团；p为1、2或3；y为0或1；Y独立为‑(A1)x‑Y1或‑(A1)x‑Y1‑Q，其中各A1独立为‑CH2‑或‑O‑，其条件为Y不包含任何‑O‑O‑键；其中x为数值1至6的整数；并且Y1为‑NHRa、‑NH(CH2)2NHRa、‑NH(CH2)3NHRa、‑(C=O)NHRa、‑NH(C=O)Ra、‑NH(C=NH)NHRa、‑ORa、Y2基团或Y3基团；Y2为：Y3为Arg、Lys、Asn、Gln、Ser、Thr或Tyr；其中Ra独立为H、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C2‑4烷氧基烷基或C1‑4羟烷基；并且其中各R1独立为C1‑4烷基、C2‑4烷氧基烷基或C1‑4羟烷基；并且R2独立为H、C1‑4烷基或Si(C1‑4烷基)3；Q为‑L‑[BTM]；L为式‑(A)m‑的合成连接基，其中各个A独立为‑CR2‑、‑CR=CR‑、‑C≡C‑、‑CR2CO2‑、‑CO2CR2‑、‑NRCO‑、‑CONR‑、‑CR=N‑O‑、‑NR(C=O)NR‑、‑NR(C=S)NR‑、‑SO2NR‑、‑NRSO2‑、‑CR2OCR2‑、‑CR2SCR2‑、‑CR2NRCR2‑、C4‑8亚环杂烷基、C4‑8亚环烷基、‑Ar‑、‑NR‑Ar‑、‑O‑Ar‑、‑Ar‑(CO)‑、氨基酸、糖或单分散聚乙二醇(PEG)结构单元，其中各个R独立选自H、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C2‑4烷氧基烷基或C1‑4羟烷基；m为数值1至20的整数；各个Ar独立为C5‑12亚芳基或C3‑12亚杂芳基；BTM为生物靶向部分。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R巴拉，G赖德，W莱瓦森，
申请(专利权)人：通用电气健康护理有限公司，南安普敦大学，
类型：发明
国别省市：英国;GB